Nuevos inhibidores híbridos de colinesterasa.

Inhibidores de colinesterasa de fórmula general (I),**Fórmula**

en la que

A representa el grupo alquilo C2-C14 lineal o ramificado,

R1, R2 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo C1-C3, alquilo C1-C3 sustituido con un átomo de halógeno y alcoxi C1-C3,

X representa un radical de fórmula (A) o (B):**Fórmula**

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Nuevos inhibidores híbridos de colinesterasa 5 Campo de la invención

[1] La presente invención se refiere a nuevos inhibidores híbridos de colinesterasa

[2] Los nuevos compuestos, que contienen la melatonina o su unidad de productos de oxidación y unidad de 1 tetrahidroacridina unida a través de un enlace de carbamato se pueden usar para el alivio y/o tratamiento de las

enfermedades neurodegenerativas, entre ellas la enfermedad de Alzheimer.

Antecedentes de la invención

[3] La enfermedad de Alzheimer (AD) es el tipo más habitual de demencia en las personas de mayor edad. En la década de 199, aproximadamente 15 millones de personas padecieron AD (Hebert L.E., Scherr P.A., Beckett L.A. et al.\ J. Am. Med. Assoc. 1995, 273, 1354-1359), y la OMS calcula que si se mantiene la tendencia actual, este número se duplicará hacia 22 (Dufouil C., Alperovitch A.; Rev. Prat. 25, 55, 1869-1878). Los síntomas de la enfermedad son disfunciones cognitivas y de comportamiento y pérdida de memoria progresiva.

[4] A pesar de la investigación muy intensa, no existe una terapia causal eficaz para AD hasta el momento, y el tratamiento se centra solamente en el alivio de los síntomas. Una de las estrategias terapéuticas principales se basa en la suposición de que el aumento de la cantidad de la acetilcolina neurotransmisora, conduce a un mejor uso de las neuronas colinérgicas, que a su vez ralentizan la evolución de la enfermedad. Este objetivo se puede conseguir

mediante la inhibición de la acetilcolinesterasa (Bartus R.T., Dean R.L., Beer B. et al.', Science 1982, 217, 48-417). Recientemente, quedó claro que la butirilocolinesterasa también participa en el control de la neurotransmisión. En un cerebro sano, la acetilocolinesterasa representa un 8 % de la actividad colinestérica total. En el caso de las personas que padecen AD, su actividad disminuye a aproximadamente un 6 % del valor inicial, a la vez que aumenta el papel de la butlrilcolinesterasa (Greig N.H., UtsukiT., Yu Q.S.; Curr. Med. Res. Opin. 21, 17, 159-165). 3 Por lo tanto, parece que una estrategia dirigida a la inhibición de la actividad de la butirilcolinesterasa o ambas enzimas simultáneamente puede producir efectos terapéuticos mucho mejores.

[5] Los cambios característicos en el cerebro de los pacientes con AD son placas de (3-amiloides y ovillos neurofibrilares, acompañados por neurodegeneración. Además, se pueden encontrar grandes cantidades de

colinesterasas, en particular butlrilcolinesterasa, tanto en placas de (3-amiloides como en ovillos neurofibrilares (Guillozet A L. Smiley J.F., Mash D.C. et al.', Ann. Neurol. 1997, 42, 99-918). Por lo tanto, las colinesterasas se pueden ver implicadas en la formación de placas y ovillos y además aumentar su toxicidad, activando la microglía e hidrolizando la acetilcolina (Greig N.H., UtsukiT., Yu Q.S.; Curr. Med. Res. Opin. 21, 17, 159-165).

[6] Por lo tanto, parece que la inhibición de colinesterasas no solamente puede mejorar el funcionamiento del sistema colinérgico dañado, sino que también prevé prevenir su degeneración adicional.

[7] Los compuestos usados hasta el momento en el tratamiento sintomático de la enfermedad de Alzheimer son la tacrina, retirada del mercado debido a efectos secundarios graves, y posteriormente compuestos menos

tóxicos del mismo mecanismo de acción, entre ellos donepezilo, rivastigmina y galantamina. Estos compuestos se diferencia en la especificidad de acción; el donepezilo inhibe solamente la acetilcolinesterasa mientras que la rivastigmina actúa frente a ambas enzimas, presentando de este modo una eficacia más elevada.

[8] En los últimos diez años, la investigación de los nuevos inhibidores de colinesterasa se amplió para incluir 5 un grupo denominados fármacos híbridos - compuestos que combinan en sus estructuras dos fragmentos, un

fármaco conocido y su copia otros fármacos diferentes. Estas estructuras híbridas presentan una actividad mucho más elevada en comparación con sus precursores no híbridos, al mostrar a menudo un efecto sinérgico de la acción.

[9] La publicación de la solicitud de patente internacional WO 24/32929 describe compuestos que contienen en su estructura el anillo de tetrahidroacridina, que actúan como inhibidores de la acetilcolinesterasa de sitio doble, especialmente útiles en el tratamiento de trastornos cognitivos tales como demencia senil, demencia cerebrovascular, alteración leve de la cognición, trastorno por déficit de atención, y/o enfermedad de demencia neurodegenerativa con agregaciones anómalas de proteína tal como en especial en la enfermedad de Alzheimer, 6 enfermedad de Parkinson, ELA, o enfermedades priónicas, como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o enfermedad de Gerstmann-Straussler-Schelnher. Entre los compuestos que se describen, existen estructuras que contienen anillo de tetrahidroacridina, de los cuales el grupo amina se conecta con el anillo de benceno de ¡ndanona o ¡ndanodiona a través de un conector de alquilo, que contiene posiblemente grupos amlno o amida.

[1] El estrés oxldatlvo es otro factor Importante implicado en las enfermedades neurodegenerativas. Por lo

tanto, el uso de los compuestos que presentan propiedades antioxidantes puede tener un efecto beneficioso (Floyd R.A., Hensley K., Neurobiol. Aging 22, 23, 795-87). Uno de los antioxidantes importantes de actividad bien documentada es la melatonina endógena (Reiter R.J. etal, Acta. Biochim. Pol. 23, 5, 1129-1146).

[11] El diseño de la combinación de las unidades de melatonina (A/-acetil-5-metoxitriptamina) y de tetrahidroacridina se exploró en los trabajos de Rodriguez-Franco M.l. y colaboradores (J. Med. Chem. 26, 49, 459-462 y Chem. Med. Chem. 29, 4, 828-841), que desarrollaron compuestos híbridos que contienen enlace de amida. Estos compuestos, que son ásteres de 2-(1H-indol-3-il)etilo del ácido [(1,2,3,4-tetrahidroacridin-9- ilamino)alquil] carbámico, también descritos en la publicación de la solicitud de patente internacional 1 WO 25/5413, presentan la actividad hacia la inhibición de las colinesterasas y además tienen actividades antioxidantes y previenen la agregación de A(3 (p-amiloide), y por lo tanto actúan como neuroprotectores.

[12] Los autores de la presente invención demostraron en sus trabajos anteriores (Siwicka A., Moleda Z., Wojtasiewicz K., Zawadzka A., Maurin J.K., Panasiewicz M., Pacuszka T., Czarnocki Z.; J. Pineal Research 28,

45, 4-49 y Moleda Z., Wojtasiewicz K., Panasiewicz M., Czarnocki Z.; J. Pineal Research 21, 49, 55-59) que los derivados de fenil- y alquil-carbamato de melatonina y productos de su oxidación con oxígeno slnglete presentan actividad inhibitoria de colinesterasa.

[13] La ¡dea del uso del método de sustitución de melatonina y sus productos de oxidación a través de un enlace 2 de carbamato que implica el átomo de oxígeno fenólico ha llevado a los autores de la presente invención a obtener

nuevos compuestos. Estos compuestos presentan una actividad inhibitoria de la colinesterasa mucho más elevada que los derivados descritos anteriormente que contienen unidades de melatonina o sus productos de oxidación o compuestos en los que las unidades de melatonina y tetrahidroacridina se conectan a través de un conector que contiene un enlace de amida.

Descripción de la invención

[14] La presente invención proporciona los inhibidores de colinesterasa de la estructura híbrida presentada mediante la fórmula general (I)

en la que:

A representa el grupo alquilo C2-C14 lineal o ramificado,

R1, R2 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3, alquilo C-\-Cs sustituido con átomos de halógeno y alcoxi C1-C3,

X representa un radical de fórmula (A) o (B)

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

[15] Los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención muestran actividad de inhibición hacia la collnesterasa, y también tienen propiedades antloxldantes y evitan la agregación de A(3 ((3-amiloide), por lo tanto

pueden ser fármacos neuroprotectores potenciales.

[16] Por lo tanto, la Invención también proporciona el uso de compuestos de fórmula general (I), para la preparación de medicinas para prevención y/o tratamiento de los trastornos neurodegenerativos tales como: demencia senil, demencia vascular, deterioro cognltlvo leve, trastorno por déficit de atención, demencia

neurodegenerativa con agregación anómala de proteínas, en particular enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, ELA o enfermedades priónicas como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, y la enfermedad de... [Seguir leyendo]

1. Inhibidores de colinesterasa de fórmula general (I),

HN,

y

o)

en la que

A representa el grupo alquilo C2-C14 lineal o ramificado,

R1, R2 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidrógeno, un átomo de halógeno,

alquilo C1-C3, alquilo C1-C3 sustituido con un átomo de halógeno y alcoxi C1-C3,

X representa un radical de fórmula (A) o (B):

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Inhibidores de colinesterasa de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula (I), en la que X representa el grupo (A), A es alquilo C2-C14 y tanto R1 como R2 representan átomos de hidrógeno.

3. Inhibidores de colinesterasa de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula (I), en la que X representa el grupo (A), A es alquilo C2-C14, R1 representa un átomo de halógeno sustituido en la posición 6 ó 7 del anillo de 1,2,3,4- tetrahidroacridina y R2 representa un átomo de hidrógeno.

4. Inhibidores de colinesterasa de acuerdo con la reivindicación 3 de fórmula (I), en la que R1 representa un átomo de cloruro sustituido en la posición 6 ó 7 del anillo de 1,2,3,4-tetrahidroacridina, y los sustituyentes restantes son como se han definido en la reivindicación 3.

5. Inhibidores de colinesterasa de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula (I), en la que X representa el grupo (B), 3 A es alquilo C2-C14, y tanto R1 como R2 representan átomos de hidrógeno.

6. Inhibidores de colinesterasa de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionados entre el grupo que comprende:

[7-(1,2,3,4-tetrahidroacridin-9-ilamino)heptil]carbamato de 3-[2-(acetilamino)etil]-1H-indol-5-ilo, [2-(1,2,3,4-tetrahidroacridin-9-ilamino)etil]carbamato de 3-[2-(acetilamino)etil]-1H-indol-5-ilo,

[6-(1,2,3,4-tetrahidroacridin-9-ilamino)hexil]carbamato de 3-[2-(acetilamino)etil]-1 H-indol-5-ilo,

{7-[(6-cloro-1,2,3,4-tetrahidroacridin-9-il)amino]heptil}carbamato de 3-[2-(acetilamino)etil]-1 /-/-indol-5-ilo, {2-[(6-cloro-1,2,3,4-tetrahidroacridin-9-il)amino]etil}carbamato de 3-[2-(acetilamino)etil]-1/-/-indol-5-ilo, acetato de 1,8-diacetil-5-({[7-( 1,2,3,4-tetrahidroacridin-9-ilamino)heptil]carbamoil}oxi)-2,3,8,8a- tetrahidropirrolo[2,3-b]indol-3a(1/-/)-ilo,

acetato de 1,8-diacetil-5-({[6-(1,2,3,4-tetrahidroacridin-9-ilamino)hexil]carbamoil}oxi)-2,3,8,8a-tetrahidropirrolo[2,3- ó]indol-3a(1H)-ilo,

[3-(1,2,3,4-tetrahidroacridin-9-ilamino)propil]carbamato de 3-[2-(acetilamino)etil]-1/-/-indol-5-ilo,

[4-(1,2,3,4-tetrah¡droacridin-9-¡lam¡no)butil]carbamato de 3-[2-(acetilamino)etil]-1H-indol-5-ilo, [5-(1,2,3,4-tetrah¡droacridin-9-ilam¡no)pentil]carbamato de 3-[2-(acetilamino)etil]-1H-indol-5-ilo, [8-(1,2,3,4-tetrah¡droacridin-9-ilam¡no)octil]carbamato de 3-[2-(acetilamino)etil]-1H-indol-5-ilo, {7-[(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidroacr¡d¡n-9-il)amino]heptil}carbamato de 3-[2-(acetilamino)etil]-1H-indol-5-¡lo,

{2-[(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidroacrid¡n-9-il)amino]etil}carbamato de 3-[2-(acetilamino)etil]-1 H-¡ndol-5-ilo,

[1-(1,2,3,4-tetrahidroacridin-9-¡lam¡no)decil]carbamato de 3-[2-(acetilamino)etil]-1H-indol-5-¡lo, [12-(1,2,3,4-tetrahidroacridin-9-ilam¡no)dodecil]carbamato de 3-[2-(acetilamino)etil]-1 H-indol-5-ilo,

{1-[(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidroacr¡d¡n-9-il)amino]decil}carbamato de 3-[2-(acetilamino)etil]-1 H-indol-5-ilo, {12-[(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidroacrid¡n-9-il)amino]dodecil}carbamato de 3-[2-(acetilamino)et¡l]-1 H-indol-5-ilo, 1 {1-[(6-cloro-1,2,3,4-tetrahidroacrid¡n-9-il)amino]decil}carbamato de 3-[2-(acetilamino)etil]-1 H-indol-5-ilo,

{12-[(6-cloro-1,2,3,4-tetrahidroacrid¡n-9-il)amino]dodecil}carbamato de 3-[2-(acetilamino)etil]-1H-indol-5-¡lo.

7. Uso de inhibidores de colinesterasa de fórmula (I),

HN

`A'

X

o (I)

en la que

A representa el grupo alquilo C2-C14 lineal o ramificado,

R1, R2 son ¡guales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3,

alquilo C1-C3 sustituido con átomos de halógeno y alcoxi C1-C3,

X representa un radical de fórmula (A) o (B):

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de trastornos neurodegenerativos.

8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, donde los trastornos neurodegenerativos se seleccionan entre 3 demencia senil, demencia vascular, deterioro cognitivo leve, trastorno por déficit de atención, demencia neurodegenerativa con agregación anómala de proteínas, en particular enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, ELA o enfermedades priónicas como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, y la enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker.

9. Formulación farmacéutica que contiene como la sustancia activa un inhibidor híbrido de colinesterasa representado con la fórmula general (I)

HN

en la que

A representa un grupo alquilo C2-C14 lineal o ramificado,

R1, R2 son ¡guales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3, alquilo C1-C3 sustituido con átomos de halógeno y alcoxl C1-C3,

X representa un radical de fórmula (A) o (B):

o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y soportes y/o excipientes farmacéuticamente aceptables. 1. Procedimiento para la preparación de Inhibidores de collnesterasa de fórmula general (I),

HN

'A'

X

O (I)

en la que

A representa un grupo alquilo C2-C14 lineal o ramificado,

R1, R2 son ¡guales o diferentes y se seleccionan Independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3, alquilo C1-C3 sustituido con átomos de halógeno y alcoxl C1-C3,

X representa un radical de fórmula (A) o (B):

caracterizado por que el derivado amino de la 1,2,3,4-tetrahidroacridina de fórmula (III)

(III)

en la que A, R1 y R2 tienen el mismo significado que en la fórmula (I), se somete a una reacción de N-acilación con un derivado de áster activo de melatonina o su producto de oxidación, preferentemente un derivado de carbonato de 4-nitrofenilo de fórmula (II)

X

o

(II)

en la que X tiene el mismo significado que en la fórmula (I).

11. Nuevos compuestos que son derivados de carbonato de 4-nitrofenilo de fórmula (II),

X

o

(II)

en la que X representa un radical de fórmula (A) o (B):

.o

o

(A)

(B>

D

12. Un compuesto de fórmula general (I),

x

(

en la que

A representa el grupo alquilo C2-C14 lineal o ramificado,

R1, R2 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3, alquilo C1-C3 sustituido con átomos de halógeno y alcoxi C1-C3,

X representa un radical de fórmula (A) o (B):

para uso en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos, donde el tratamiento comprende la administración de 15 la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula general (I) o su formulación farmacéutica o su forma de dosificación unitaria a un paciente con necesidad de dicho tratamiento.