Procedimientos para la preparación de compuestos de aminosulfona.

Un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula (I):

o una sal,

solvato o estereoisómero del mismo, en donde R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno,alquilo (C1-C6) sustituido o no sustituido, alcoxi (C1-C6) sustituido o no sustituido, cicloalquilo (C3-C18), ciano ocicloalquil (C3-C18)-alcoxi (C1-C6), que comprende las etapas de:

(1) hacer reaccionar un nitrilo de Fórmula (III):

con LiCH2SO2CH3, para formar una enamina de Fórmula (IV):

(2) reducir la enamina de Fórmula (IV) para formar el compuesto de Fórmula (I) o una sal, solvato o polimorfo delmismo.

Procedimientos para la preparación de compuestos de aminosulfona 1. Campo Se proporcionan procedimientos para la preparación de un compuesto de aminosulfona, por ejemplo, 2- (3-etoxi-4

metoxifenil) -1- (metanosulfonil) -et-2-ilamina. El compuesto puede usarse en la fabricación de moduladores de PDE 4 que contienen sulfona, por ejemplo, la forma enantiómero S de 2-[1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil]-4acetilaminoisoindolin-1, 3-diona.

2. Antecedentes La producción mejorada o no regulada del factor a de necrosis tumoral (TNF-a) se ha implicado en enfermedades inflamatorias, alérgicas y autoinmunes. Se ha mostrado que la adenosin 3’, 5’-cíclica monofosfato (cAMP) juega un papel en la producción de TNF-a. La elevación de cAMP en los leucocitos inflamatorios inhibe su activación y la posterior liberación de mediadores inflamatorios, que incluyen TNF-a. El mecanismo celular primario para la inactivación de cAMP es la descomposición de cAMP mediante una familia de isoenzimas denominada como nucleótido cíclico fosfodiesterasas (PDE) . La inhibición de PDE, en particular el tipo PDE IV (PDE4) , es eficaz en la inhibición de la liberación de TNF-a.

Por ejemplo, 2-[1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1, 3-diona es un inhibidor de PDE4 que está actualmente bajo investigación como un anti-inflamatorio para el tratamiento de una variedad de procesos, que incluyen asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, soriasis y otros procesos alérgicos, autoinmunes y reumatológicos. La forma de enantiómero S de 2-[1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin

1, 3-diona puede prepararse mediante reacción de (S) -aminosulfona 1 con el intermedio 2.

Actualmente, la (S) -aminosulfona 1 se prepara convirtiendo 3-etoxi-4-metoxibenzaldehído 3 a aminosulfona 5 racémica seguido por resolución con N-Ac-L-Leu.

El procedimiento actual para preparar aminosulfona 5 racémica, como se muestra en el esquema anterior, es ineficaz debido a su largo tiempo de ciclo del procedimiento y bajo rendimiento. Métodos alternativos para la preparación de aminosulfona 5 racémica, particularmente para la producción a escala de fabricación, son así deseables.

3. Compendio Se proporcionan procedimientos para la preparación de compuestos de aminosulfona. En una realización, se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de aminosulfona de Fórmula I:

o una sal, solvato que incluye un hidrato, estereoisómero o polimorfo del mismo, en donde R1 y R2 se definen en este documento en otra parte.

En una realización, el compuesto de aminosulfona es un compuesto de Fórmula (I) , en donde R1 es metoxi y R2 es etoxi, es decir, 2- (3-etoxi-4-metoxifenil) -1- (metanosulfonil) -et-2-ilamina. Dicho compuesto de aminosulfona puede usarse para proporcionar, por ejemplo, 2-[1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1, 3diona en procedimientos adicionales.

4. Descripción detallada 4.1. Definición Como se usa en este documento y a menos que se indique otra cosa, el término “procedimiento (s) ” proporcionado en este documento se refiere a los métodos descritos en este documento que son útiles para preparar un compuesto proporcionado en este documento. Las modificaciones a los métodos descritos en este documento (por ejemplo, materiales de partida, reactivos, grupos protectores, disolventes, temperaturas, tiempos de reacción, purificación) están también incluidos por la presente descripción.

Como se usa en este documento, y a menos que se indique otra cosa, el término “añadir”, “reaccionar”, “tratar” o similar, significa poner en contacto un reactante, reactivo, disolvente, catalizador, grupo reactivo o similar con otro reactante, reactivo, disolvente, catalizador, grupo reactivo o similar. Los reactantes, reactivos, disolventes, catalizadores, grupos reactivos o similar pueden añadirse de forma individual, simultánea o separada, y pueden añadirse en cualquier orden. Pueden añadirse en presencia o ausencia de calor y pueden añadirse opcionalmente bajo una atmósfera inerte. “Reaccionar” puede referirse a la formación in situ o reacción intramolecular donde los grupos reactivos están en la misma molécula.

Como se usa en este documento, y a menos que se indique otra cosa, una reacción que está “esencialmente completa” o se conduce a “terminación sustancial” significa que la reacción contiene más que aproximadamente 80% en porcentaje de rendimiento, en una realización más que aproximadamente 90% en porcentaje de rendimiento, en otra realización más que aproximadamente 95% en porcentaje de rendimiento, y en otra realización más que aproximadamente 97% en porcentaje de rendimiento del producto deseado.

Como se usa en este documento, y a menos que se indique otra cosa, el término “sal” incluye, aunque no está limitado a, sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos descritos en este documento. Los compuestos que son básicos en la naturaleza son capaces de formar una amplia variedad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que pueden usarse para preparar sales de dichos compuestos básicos son aquellos que forman sales que comprenden aniones que incluyen, aunque no están limitados a, acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, bromuro, yoduro, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidroxinaftoato, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, muscato, napsilato, nitrato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, succinato, sulfato, tannato, tartrato, teoclato, trietiyoduro y pamoato. Los compuestos que incluyen un grupo amino pueden también formar sales con diversos aminoácidos, además de los ácidos mencionados anteriormente. Los compuestos que son ácidos en la naturaleza son capaces de formar sales básicas con diversos cationes. Ejemplos no limitantes de dichas sales incluyen sales de metal alcalino o metal alcalinotérreo y, en algunas realizaciones, sales de calcio, magnesio, sodio, litio, zinc, potasio y hierro. Los compuestos que son ácidos en la naturaleza también son capaces de formar sales básicas con compuestos que incluyen un grupo amino.

Como se usa en este documento, y a menos que se indique otra cosa, el término “hidrato” significa un compuesto o una sal del mismo, que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida por fuerzas intermoleculares no covalentes.

Como se usa en este documento, y a menos que se indique otra cosa, el término “solvato” significa un solvato formado a partir de la asociación de una o más moléculas de disolvente a un compuesto. El término “solvato” incluye hidratos (por ejemplo, mono-hidrato, dihidrato, trihidrato, tetrahidrato y similares) .

Como se usa en este documento, y a menos que se indique otra cosa, el término “polimorfo” significa formas cristalinas sólidas de un compuesto o complejo del mismo. Diferentes polimorfos del mismo compuesto pueden mostrar diferentes propiedades físicas, químicas y/o espectroscópicas.

Como se usa en este documento, y a menos que se indique otra cosa, el término “amino” o “grupo amino” significa un grupo monovalente de la fórmula –NH2, -NH (alquilo) , -NH (arilo) , -N (alquilo) 2, -N (arilo) 2 o –N (alquilo) (arilo) .

Como se usa en este documento, y a menos que se indique otra cosa, los acrónimos o símbolos para grupos o reactivos tienen la siguiente definición: HPLC = cromatografía líquida de alta resolución; TFA = ácido trifluoroacético; THF = tetrahidrofurano; CH3CN = acetonitrilo; HOAc = ácido acético; DCM = diclorometano; ácidos de Lewis = Et2AlCl, EtAlCl2, BF3, SnCl4, AlCl3, Ti (isopropóxido) 4 y TiCl4.

Como se usa en este documento, y a menos que se indique otra cosa, el término “sustituido” o “sustitución”, cuando se usa para describir una estructura o resto químico, se refiere a un derivado de la estructura o resto en donde uno o más de sus átomos de hidrógeno se sustituye con un sustituyente tal como, aunque no limitado a: alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo; alcoxialquilo; aroilo; halo; haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo) ; heterocicloalquilo; haloalcoxi (por ejemplo, trifluorometoxi) ; hidroxi; alcoxi; cicloalquiloxi; heterociclooxi;... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula (I) :

o una sal, solvato o estereoisómero del mismo, en donde R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C6) sustituido o no sustituido, alcoxi (C1-C6) sustituido o no sustituido, cicloalquilo (C3-C18) , ciano o cicloalquil (C3-C18) -alcoxi (C1-C6) , que comprende las etapas de:

(1) hacer reaccionar un nitrilo de Fórmula (III) :

con LiCH2SO2CH3, para formar una enamina de Fórmula (IV) :

(2) reducir la enamina de Fórmula (IV) para formar el compuesto de Fórmula (I) o una sal, solvato o polimorfo del mismo.

2. El procedimiento según la reivindicación 1, en donde el nitrilo de Fórmula (III) se forma haciendo reaccionar un aldehído de Fórmula (II) :

con hidroxilamina, o una sal de la misma.

3. El procedimiento según la reivindicación 2, en donde la reacción entre el aldehído de Fórmula (II) y la hidroxilamina, o una sal de la misma, se da en un disolvente, en donde el disolvente es acetato de etilo, acetona, metiletilcetona, dietiléter, tetrahidrofurano, acetonitrilo, diclorometano, cloroformo, N-metilpirrolidinona,

dimetilformamida, dimetilsulfóxido, ácido fórmico, ácido acético, y una combinación de los mismos; y/o en donde la reacción entre el aldehído de Fórmula (II) y la hidroxilamina, o una sal de la misma, se da a una temperatura entre 10ºC y 90ºC.

4. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde LiCH2SO2CH3 se prepara haciendo reaccionar Me2SO2 con n-BuLi.

5. El procedimiento según la reivindicación 4, en donde la reacción entre Me2SO2 y n-BuLi se da en un disolvente, en donde el disolvente es dietiléter, tetrahidrofurano, N-metilpirrolidinona, MTBE, glime, diglime, tolueno, xileno, hexanos o una combinación de los mismos; y/o

en donde la reacción entre Me2SO2 y n-BuLi se da a una temperatura entre 0ºC y 20ºC.

6. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde la reacción entre el nitrilo de Fórmula (III) y LiCH2SO2CH3 se da en un disolvente, en donde el disolvente es dietiléter, tetrahidrofurano, N-metilpirrolidinona, MTBE, glime, diglime, tolueno, xileno, hexanos, o una combinación de los mismos; y/o

en donde la reacción entre el nitrilo de Fórmula (III) y LiCH2SO2CH3 se da a una temperatura entre 0ºC y 60ºC.

7. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde la enamina de Fórmula (IV) se reduce por NaBH (OAc) 3 o NaBH4; y/o

en donde la reducción de la enamina de Fórmula (IV) se da en presencia de un ácido, en donde el ácido es ácido acético, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido 4- (trifluorometil) benzoico, ácido p-toluensulfónico, ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o una combinación de los mismos; y/o en donde la reducción de la enamina de Fórmula (IV) se da en un disolvente, en donde el disolvente es acetato de etilo, dietiléter, tetrahidrofurano, ácido acético, acetonitrilo, N-metilpirrolidinona, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, hexanos o una combinación de los mismos; y/o en donde la reducción de la enamina de Fórmula (IV) se da a una temperatura entre 0ºC y 25ºC.

8. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde la reducción forma una sal de Fórmula (I) ; opcionalmente en donde la sal de Fórmula (I) se hidroliza para proporcionar el compuesto de Fórmula (I) .

9. El procedimiento según la reivindicación 8, en donde la hidrólisis se da a una temperatura entre 0ºC y 80ºC; y/o

en donde la hidrólisis se da en presencia de una base, en donde la base es NaOH, KOH, LiOH, Ca (OH) 2 o una combinación de las mismas, o en presencia de un ácido, en donde el ácido es ácido trifluoroacético, ácido 4 (trifluorometil) benzoico, ácido p-toluensulfónico, ácido metanosulfónico, anhídrido acético, un ácido de Lewis, o una combinación de los mismos.

10. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde R1 y R2 son ambos alcoxi (C1-C6) .

11. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde R1 y R2 son ambos alquilo (C1-C6) .

12. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde uno de R1 y R2 es alcoxi (C1-C6) , y el otro de R1 y R2 es alquilo (C1-C6) .

13. El procedimiento según la reivindicación 10, en donde R1 es metoxi, y R2 es etoxi.

14. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde uno de R1 y R2 es alcoxi (C1-C6) y el otro de R1 y R2 es cicloalcoxi (C3-C6) .