Procedimientos para el diagnóstico y el tratamiento de cánceres derivados de células epiteliales.

Un procedimiento de cribado y/o diagnóstico de cáncer de células renales en un sujeto,

y/o de seguimiento de la eficacia de la terapia de cáncer de células renales, que comprende la etapa de detección y/o cuantificación, en una muestra biológica obtenida de dicho sujeto, de un polipéptido CD27L que comprende o consiste en la secuencia de aminoácidos mostrada en la figura 1 (SEQ ID NO: 2); en el que dicha etapa comprende el uso de un anticuerpo que se une específicamente al polipéptido CD27L.

Procedimientos para el diagnóstico y el tratamiento de cánceres derivados de células epiteliales

Antecedentes de la invención

Campo de la invención

La presente invención se refiere al uso de un polipéptido (CD27L) para el diagnóstico de cánceres relacionados con células epiteliales, en particular cáncer de riñón, por ejemplo, cáncer de células renales y cáncer colorrectal, por ejemplo, cánceres de colon, así como a procedimientos para el tratamiento de dichos cánceres.

El tratamiento de la mayoría de los tipos de cáncer normalmente es mediante cirugía, quimioterapia, radioterapia o terapia biológica. Sin embargo, algunos tumores se vuelven refractarios a dichos tratamientos, cuando las células cancerosas desarrollan resistencia a los fármacos de la quimioterapia o pierden su sensibilidad hormonal, conduciendo a la enfermedad recurrente o metastática, que a menudo es incurable. Más recientemente, la atención se ha centrado en el desarrollo de terapias inmunológicas (Green y col. (2000) Cancer Treat. Rev. 26, 269 – 286; Davis (2000) Immunol. Cell Biol. 78, 179 – 195; Knuth y col. (2000) Cancer Chemother. Pharmacol. 46, S46 – 51; Shiku y col. (2000) Cancer Chemother. Pharmacol. 46, S77 – 82; Saffran y col. (1999) Cancer Metastasis Rev. 18, 437 – 449) , tales como vacunas y anticuerpos monoclonales (mAB) contra el cáncer, como un medio para iniciar y dirigir una respuesta inmunitaria del huésped contra las células tumorales. En 1998, la FDA aprobó el uso de la herceptina (Stebbing y col. (2000) Cancer Treat. Rev. 26, 287 – 290; Dillman (1999) Cancer Biother. Radiopharm. 14, 5 – 10; Miller y col. (1999) Invest. New Drugs 17, 417 – 427) , un mAb que reconoce la proteína receptora erbB2/HER2-neu, como tratamiento para el cáncer de mama metastático. En combinación con la quimioterapia, la herceptina ha mostrado prolongar el tiempo para el avance de la enfermedad, cuando se compara con pacientes que reciben solo quimioterapia (Baselga y col. (1998) Cancer Res. 58, 2825 – 2831) . La identificación de otros objetivos adecuados o antígenos para la inmunoterapia de otros cánceres, por ejemplo los cánceres derivados de células epiteliales, ha ido teniendo una importancia creciente.

Cáncer de riñón

Hay tres tipos principales de cáncer de riñón, el cáncer de células renales que se desarrolla en el revestimiento de los túbulos renales que filtran la sangre, el tumor de Wilm, que se encuentra principalmente en niños menores de 5 años, y el cáncer de células de transición de la pelvis renal y/o uréter, que se desarrolla en el revestimiento de la vejiga, uréteres o pelvis renal. Dan cuenta, respectivamente, de aproximadamente 80 %, 5 % y 7 % de todos los casos de enfermedades renales.

Cuando el cáncer de riñón crece, puede invadir órganos cercanos al riñón, tales como el hígado, colon o páncreas. Cuando el cáncer de riñón se extiende, las células cancerosas pueden aparecer en los nódulos linfáticos. Por esta razón, se pueden extirpar durante la cirugía los nódulos linfáticos cercanos al riñón. El cáncer de riñón se puede extender y formar cánceres nuevos, con más frecuencia en los huesos y pulmones.

La cirugía es el principal tratamiento para el cáncer de riñón. El objetivo de la cirugía es extirpar todo o tanto del cáncer como sea posible y establecer el estadio del cáncer con precisión de modo que se pueda evaluar la necesidad para cualquier tratamiento adicional. En la nefrectomía radical, se extirpa el riñón entero junto con el cáncer. La glándula suprarrenal, que está unida al riñón, también se extirpa, junto con el tejido graso que rodea el riñón. También se extirpan los nódulos linfáticos cercanos, ya que esto ayuda a los médicos a decidir en qué estadio está el cáncer. En una nefrectomía parcial, solo se extirpa la parte del riñón que contiene el cáncer y se lleva a cabo con menos frecuencia. En algunas circunstancias, se puede llevar a cabo la eliminación de la metástasis secundaria para aliviar síntomas tales como el dolor. Sin embargo, normalmente no ayuda en términos de prognosis y solo se intentará si es fácil llegar al cáncer y se puede realizar la cirugía sin causar efectos secundarios graves. La embolización arterial es un procedimiento que se hace para bloquear la arteria del riñón que contiene el cáncer. Este procedimiento se puede hacer para controlar un tumor primario que la cirugía no puede extirpar, u ocasionalmente antes de una operación para hacer la cirugía más fácil.

A veces se usa la radioterapia en lugar de la cirugía para pacientes que están demasiado enfermos para someterse a una operación principal. En algunas circunstancias, se puede usar para ayudar con los síntomas que surgen como resultad de los cánceres recurrentes o avanzados. Sin embargo, los cánceres de riñón de células renales no son particularmente sensibles a la radioterapia y su uso no es rutinario, porque los estudios no han mostrado que su uso mejore la prognosis.

El tratamiento inmunoterapéutico más habitual usa citoquinas interleuquina-2 e interferón alfa para el tratamiento del cáncer de riñón avanzado (metastático) .

Cáncer colorrectal Excluyendo los cánceres de piel, el cáncer colorrectal es el tercer cáncer más común diagnosticado en hombres y mujeres en Estados Unidos. La cirugía es el tratamiento principal para el cáncer colorrectal. La terapia con radiación se usa con frecuencia después de la cirugía para matar los depósitos no extirpados y prevenir las recidivas locales. También se puede usar la quimioterapia posquirúrgica, con fármacos tales como el florouracilo (5-FU) , opcionalmente con leucovorina o levamisol, e irinotecán (CPT-11) . No hay fármacos inmunoterapéuticos aprobados en general para el tratamiento del cáncer colorrectal, a pesar del hecho de que la inmunoterapia puede ofrecer el mayor potencial después de la resección quirúrgica en el tratamiento posquirúrgico. Sin embargo, el edrecolomab (anticuerpo monoclonal 17-1A, o Panorex) es un tratamiento posquirúrgico para el cáncer colorrectal que está en ensayos clínicos en el Reino Unido y Estados Unidos, y que ya se ha aprobado en Alemania. Por lo tanto, la identificación de nuevos objetivos adecuados o antígenos para la inmunoterapia del cáncer colorrectal es muy importante.

Breve resumen de la invención

La presente invención se basa en el descubrimiento de que la proteína CD27L presenta una expresión elevada en los cánceres derivados de células epiteliales, en especial el cáncer de riñón y cáncer colorrectal. La expresión elevada de CD27L es útil para el diagnóstico así como un objetivo para el tratamiento terapéutico. CD27L es un ligando que se une al receptor de citoquinas CD27 encontrado en la superficie de los linfocitos T y B humanos (documentos US 5.573.924; US 5.716.805; WO 94/05691; Goodwin y col. (1993) Cell 73 (3) : 447 – 456) . Se identificó originalmente como CD70, véase Hintzen y col., Int. Immunol., (1994) , 6 (3) , pág. 477 – 80. Un estudio publicado en 1991 usaba anticuerpos monoclonales contra diferentes antígenos de activación incluyendo CD70/CD27L e identificaron que CD70/CD27L tenía una expresión alta en linfocitos B y T activados (Paloczi K. y col., (1991) , Heamatologica, 24 (2) , pág. 83 – 90) . Para evitar confusiones, la proteína se denominará en lo sucesivo CD27L.

La presente invención proporciona un procedimiento para cribar y/o diagnosticar la terapia de cáncer de células renales, en un sujeto, cuyo procedimiento comprende la etapa de detectar y/o cuantificar en una muestra biológica obtenida de dicho sujeto, un polipéptido CD27L que:

(a) comprende o consiste en la secuencia de aminoácidos mostrada en la figura 1 (SEQ ID NO: 2) ; en el que dicha etapa comprende el uso de un anticuerpo que se une específicamente al polipéptido CD27L.

En otra realización, el nivel del polipéptido CD27L se compara con un intervalo o control de referencia.

Los polipéptidos descritos en (a) antes, se denominan en lo sucesivo “polipéptidos CD27L”. El término “polipéptidos” incluye péptidos, polipéptidos y proteínas. Estos se usan de forma intercambiable salvo que se especifique lo contrario.

Una molécula de ácido nucleico de CD27L:

(d) comprende o consiste en la secuencia de ADN mostrada en la figura 1 (SEQ ID NO: 1) o su ARN equivalente;

(e) tiene una secuencia que es complementaria a las secuencias de (d) ;

(f) tiene una secuencia que codifica un polipéptido como se han definido en (a) a (c) antes;

(g) tiene una secuencia que presenta una identidad sustancial... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento de cribado y/o diagnóstico de cáncer de células renales en un sujeto, y/o de seguimiento de la eficacia de la terapia de cáncer de células renales, que comprende la etapa de detección y/o cuantificación, en una muestra biológica obtenida de dicho sujeto, de un polipéptido CD27L que comprende o consiste en la secuencia de aminoácidos mostrada en la figura 1 (SEQ ID NO: 2) ; en el que dicha etapa comprende el uso de un anticuerpo que se une específicamente al polipéptido CD27L.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el nivel de dicho polipéptido se compara con un intervalo de referencia o control previamente determinado.

3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que la etapa de detección comprende:

(a) poner en contacto la muestra con un anticuerpo como se define en la reivindicación 1, y

(b) detectar si se ha producido unión entre el anticuerpo y dicho polipéptido en la muestra.

4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la etapa (b) comprende la detección del polipéptido capturado usando un reactivo de detección marcado directa o indirectamente.

5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3 ó 4, en el que el anticuerpo se inmoviliza en una fase sólida.

6. El uso de un anticuerpo que se une específicamente a CD27L en la fabricación de una composición para el tratamiento del cáncer de células renales, estando dicho anticuerpo conjugado con un agente terapéutico o resto de fármaco.

7. Un anticuerpo que se une específicamente a CD27L para usar en el tratamiento del cáncer de células renales, estando dicho anticuerpo conjugado con un agente terapéutico o resto de fármaco.

8. El uso según la reivindicación 6 o el anticuerpo según la reivindicación 7, en el que el resto de fármaco es una toxina.

9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o el uso de acuerdo con la reivindicación 6 o el anticuerpo según la reivindicación 7, en el que el anticuerpo es policlonal, monoclonal, quimérico, humanizado o biespecífico, o un fragmento de unión al epítopo de cualquiera de los mismos.