Procedimientos de tratamiento de enfermedad por trasplante de órganos o tejidos alógenos o xenógenos.

Un injerto de órgano pancreático completo o parcial, porcino y de edad gestacional,

para su uso en el tratamientode un trastorno pancreático asociado a una fisiología o morfología patológicas de órgano o tejido, no expresando opresentando el injerto de órgano pancreático completo o parcial seleccionado al menos una molécula que puedaestimular o potenciar una respuesta inmunitaria en un sujeto, en el que dicha al menos una molécula es un coreceptorde linfocitos o ligando de co-receptor de linfocitos, y en donde dicho injerto de órgano completo o parcialporcino está seleccionado a una edad específica de diferenciación correspondiente a 20 a 42 días de gestación.

Procedimientos de tratamiento de enfermedad por trasplante de órganos o tejidos alógenos o xenógenos La presente invención se refiere a un injerto de órgano o tejido pancreático porcino de edad gestacional para su uso en el tratamiento de un trastorno pancreático asociado a una fisiología o morfología patológica de órgano o tejido según la reivindicación 1.

Se desvelan procedimientos de tratamiento de enfermedades por trasplante de órganos/tejidos no singénicos en desarrollo. Más particularmente, lo desvelado se refiere a procedimientos de tratamiento de enfermedad mediante trasplante de órganos/tejidos porcinos de 20 a 42 días de edad gestacional, respectivamente.

El trasplante de órganos/tejidos completamente diferenciados es un procedimiento médico de elección a vida o muerte ampliamente practicado para el tratamiento de numerosas enfermedades altamente debilitantes o letales, 15 que incluyen enfermedades de riñón, corazón, páncreas, pulmón, hematológicas, genéticas y de hígado. Por ejemplo, el número de trasplantes de riñón humano ha aumentado rápidamente en los últimos años, pero la demanda supera enormemente a la disponibilidad de órganos. En el caso de insuficiencia renal, la hemodiálisis permanente puede usarse para prolongar la vida; sin embargo, esto es un procedimiento altamente debilitante, incómodo y caro con eficacia limitada que conlleva un riesgo significativo de infección oportunista. En el caso de 20 diabetes, una enfermedad de enorme impacto médico y económico, la inyección diaria de insulina, la terapia convencional de la técnica anterior, no previene satisfactoriamente las consecuencias debilitantes o letales de esta enfermedad. En el mundo, la diabetes se produce en casi el 5 por ciento de la población que oscila en edad de 20 a 79 años, y de ahí que afecte a 150 millones de personas. En los Estados Unidos solo, un cálculo estimado de 17 millones de personas - más del 6 por ciento de la población - tienen diabetes mellitus, y cada año aproximadamente 25 1 millón de estadounidenses de 20 años de edad o más son diagnosticados con la enfermedad. En 1999 se produjeron aproximadamente 450.000 muertes entre adultos con diabetes en los Estados Unidos. La enfermedad cardíaca es la causa predominante de discapacidad y muerte en todas las naciones industrializadas y, además, la incidencia de insuficiencia cardíaca está aumentando en los Estados Unidos, falleciendo más de medio millón de estadounidenses de esta enfermedad al año (Braunwald E., 1997. N Eng J Med. 337:1360; Eriksson H., 1995. J Inter 30 Med. 237:135) . Además, en los Estados Unidos, la enfermedad cardíaca representa aproximadamente 335 muertes por cada 100.000 individuos (aproximadamente el 40 % de la mortalidad total) , haciendo sombra al cáncer, que sigue con 183 muertes por cada 100.000 individuos. La lesión hepática se produce en varios estados clínicos agudos y crónicos, que incluye hepatotoxicidad inducida por fármacos, infecciones virales, lesión vascular, enfermedad autoinmunitaria y traumatismo cerrado. Además, los pacientes sujetos a metabolopatía congénita pueden estar en riesgo de desarrollar lesión hepática. Los síntomas de lesión hepática que se producen como resultado de estos estados clínicos incluyen, por ejemplo, insuficiencia hepática fulminante con colestasia, lesiones hepáticas y necrosis de tejido hepático, y en muchos casos, la restauración de la función hepática normal es vital para la supervivencia de los pacientes.

El trasplante terapéutico en seres humanos normalmente se realiza trasplantando órganos/tejidos completamente diferenciados entre donantes y receptores alógenos adecuadamente del mismo haplotipo. Sin embargo, una modalidad de tratamiento tal sufre considerables desventajas. El trasplante alógeno de órganos/tejidos diferenciados es imposible de implementar en un gran número de casos debido a la falta de disponibilidad de donantes de trasplante inmunológicamente y morfológicamente coincidentes que sean adecuados. Además, el uso de donantes 45 humanos para proporcionar órganos/tejidos para trasplante requiere someter a los donantes vivos a cirugía mayor, por ejemplo, en el caso de trasplante de riñón. Alternativamente, el uso de órganos/tejidos cadavéricos también presenta frecuentemente dilemas éticos. En el caso de diabetes, se ha mostrado que el trasplante de islotes pancreáticos de donantes cadavéricos adultos es técnicamente factible; sin embargo, este enfoque no puede practicarse rutinariamente debido a los insuficientes números de páncreas de donantes alógenos 50 inmunológicamente coincidentes de los que aislar los números suficientes de islotes requeridos.

Así, grandes números de pacientes que de otro modo se beneficiarían del trasplante terapéutico fallecen de enfermedades asociadas a insuficiencia renal, cardíaca, hepática, pancreática, pulmonar o hematológica mientras que esperan donantes de trasplante coincidentes. Además, incluso cuando se encuentran donantes de trasplante 55 adecuadamente del mismo haplotipo, tratamientos inmunodepresores permanentes y perjudiciales, tales como la administración diaria de fármacos tóxicos tales como ciclosporina A, son generalmente requeridos para prevenir el rechazo del injerto. El uso de fármacos tales como ciclosporina A es altamente no deseable ya que ésta produce graves efectos secundarios tales como carcinogenicidad, nefrotoxicidad y elevada susceptibilidad a infecciones oportunistas. Tales tratamientos inmunodepresores contribuyen a los inconvenientes del trasplante alógeno, ya que 60 éstos son frecuentemente insatisfactorios en prevenir el rechazo a corto plazo, y son generalmente incapaces de prevenir indefinidamente el rechazo a largo plazo. El rechazo agudo de injertos cardíacos o hepáticos es frecuentemente mortal. En el caso de trasplante de riñón, la incapacidad de las actuales pautas inmunodepresoras para prevenir el rechazo agudo del injerto frecuentemente necesita intervención quirúrgica de urgencia para extraer el injerto, seguido de la necesidad de estar en diálisis renal pendiente de disponibilidad de otro órgano compatible 65 para trasplante.

Una alternativa al trasplante de aloinjerto que se ha propuesto implica el trasplante de xenoinjerto, es decir, trasplantes de injerto derivados de animal, en particular injertos porcinos, que están bien establecidos como la posible alternativa animal de elección a los injertos humanos. Las grandes ventajas del uso de xenoinjertos para trasplante sería su disponibilidad a petición de todos los pacientes en necesidad de trasplante, además de evitar la carga médica y ética de recoger injertos de donantes humanos vivos o cadavéricos. Sin embargo, hasta la fecha, los injertos de órgano/tejido xenógenos se han descartado para trasplante humano debido a su incompatibilidad inmunológica insuperable hasta la fecha con receptores humanos.

Así, la capacidad para generar órganos/tejidos, tales como órganos/tejidos pancreáticos, renales, hepáticos,

cardíacos o linfoides, adecuados para el trasplante terapéutico en cantidades suficientes y óptimamente tolerados en seres humanos inmunocompetentes sin o con inmunodepresión mínima es un objetivo altamente deseado. Una estrategia que se ha propuesto para satisfacer este objetivo implica usar órganos/tejidos en edades de desarrollo tempranas para el trasplante. Un enfoque tal es prometedor, ya que se ha mostrado que la tolerancia inmunológica a injertos derivados de tejido en desarrollo es mejor que la tolerancia a injertos derivados de tejidos en edad adulta (Dekel B. y col., 1997. Transplantation 64, 1550; Dekel B. y col., 1997. Transplantation 64, 1541; Dekel B. y col., 1999. Int Immunol. 11, 1673; Hammerman MR., 2000. Pediatr Nephrol. 14, 513) . Además, el potenciado potencial de crecimiento y diferenciación de órganos/tejidos en desarrollo es altamente deseable para generar injertos integrados en huésped óptimamente funcionales. Por ejemplo, se mostró que injertos derivados de tejido renal humano en desarrollo mostraban apoptosis y destrucción de tejido reducidas, además de una fase de crecimiento sostenida (Dekel B. y col., 1997. Transplantation 64, 550; Dekel B. y col., 2000. Transplantation 69, 1470) . En el riñón humano en desarrollo, citoblastos frescos son inducidos en la ruta nefrogénica para formar nefronas hasta las 34 semanas de gestación. Tal ruta de diferenciación nefrogénica implica invasión de una región especializada de mesodermo intermedio por una fuente epitelial (yema ureteral) , que crece y se ramifica para formar un sistema de túbulos colectores, e induce citoblastos mesenquimatosos metanefríticos desorganizados a agruparse y diferenciarse en nefronas [Woolf, A.S. en: Pediatric Nephrology, 4ª ed. Barratt, T.M., Avner,... [Seguir leyendo]

1. Un injerto de órgano pancreático completo o parcial, porcino y de edad gestacional, para su uso en el tratamiento de un trastorno pancreático asociado a una fisiología o morfología patológicas de órgano o tejido, no expresando o presentando el injerto de órgano pancreático completo o parcial seleccionado al menos una molécula que pueda estimular o potenciar una respuesta inmunitaria en un sujeto, en el que dicha al menos una molécula es un coreceptor de linfocitos o ligando de co-receptor de linfocitos, y en donde dicho injerto de órgano completo o parcial porcino está seleccionado a una edad específica de diferenciación correspondiente a 20 a 42 días de gestación.

2. El injerto de órgano pancreático completo o parcial según la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de un trastorno pancreático asociado a una fisiología o morfología patológicas de órgano o tejido de la reivindicación 1, en donde dicho sujeto es un ser humano.

3. El injerto de órgano pancreático completo o parcial según la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de un trastorno pancreático asociado a una fisiología o morfología patológicas de órgano o tejido de la reivindicación 1, que comprende además el uso de un fármaco inmunodepresor, promoviéndose así el injerto de dicho injerto de órgano completo o parcial en dicho sujeto.

4. El injerto de órgano pancreático completo o parcial según la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de un trastorno pancreático asociado a una fisiología o morfología patológicas de órgano o tejido de la reivindicación 3, en donde dicho fármaco inmunodepresor es capaz de bloquear la unión de un co-receptor de linfocitos con un ligando de dicho co-receptor de linfocitos.

5. El injerto de órgano pancreático completo o parcial según la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de un trastorno pancreático asociado a una fisiología o morfología patológicas de órgano o tejido de la reivindicación 4, en donde dicho fármaco inmunodepresor es CTLA4-Ig.

6. El injerto de órgano pancreático completo o parcial según la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de un trastorno pancreático asociado a una fisiología o morfología patológicas de órgano o tejido de la reivindicación 1, en donde dicho co-receptor de linfocitos o ligando de co-receptor de linfocitos está seleccionado del grupo que consiste en B7-1, CD40 y CD40L.

7. El injerto de órgano pancreático completo o parcial según la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de un trastorno pancreático asociado a una fisiología o morfología patológicas de órgano o tejido de la reivindicación 1, en donde dicha selección de dicho injerto de órgano completo o parcial se efectúa mediante análisis por RT-PCR de dicho órgano completo o parcial.

8. El injerto de órgano pancreático completo o parcial según la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de un trastorno pancreático asociado a una fisiología o morfología patológicas de órgano o tejido de la reivindicación 1, en 40 donde dicho trastorno pancreático es diabetes.

9. El injerto de órgano pancreático completo o parcial según la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de un trastorno pancreático asociado a una fisiología o morfología patológicas de órgano o tejido de la reivindicación 1, en donde dicho injerto de órgano completo o parcial es un injerto de islotes pancreáticos.

10. El injerto de órgano pancreático completo o parcial según la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de un trastorno pancreático asociado a una fisiología o morfología patológicas de órgano o tejido de la reivindicación 1, en donde dicho injerto de órgano completo o parcial porcino está seleccionado a una edad específica de diferenciación correspondiente a 42 días de gestación.

11. El injerto de órgano pancreático completo o parcial según la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de un trastorno pancreático asociado a una fisiología o morfología patológicas de órgano o tejido de la reivindicación 1, en donde dicho injerto se implanta en la hipodermis.

12. El injerto de órgano pancreático completo o parcial según la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de un trastorno pancreático asociado a una fisiología o morfología patológicas de órgano o tejido de la reivindicación 1, en donde dicho injerto se implanta en una localización anatómica de dicho sujeto seleccionada del grupo que consiste en la vena porta, el hígado, el páncreas, la cápsula renal, la grasa testicular, la hipodermis y el espacio intraabdominal.

13. El injerto de órgano pancreático completo o parcial según la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de un trastorno pancreático asociado a una fisiología o morfología patológicas de órgano o tejido de la reivindicación 1, en donde cuando se trasplanta dicho injerto, se extirpa el órgano o el tejido que muestran fisiología o morfología patológicas.

14. El injerto de órgano pancreático completo o parcial según la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de un trastorno pancreático asociado a una fisiología o morfología patológicas de órgano o tejido de la reivindicación 1, en donde dicho injerto de órgano pancreático completo o parcial es un injerto de islotes pancreáticos.