Procedimiento para preparar voriconazol.

Un procedimiento para preparar voriconazol de formula (I) que comprende las etapas de:

a) someter el compuesto de fórmula (IV) a una reacción de acoplamiento de tipo Reformatsky con un compuesto defórmula (V) para obtener un compuesto de fórmula (III) que es un par de enantiómeros (2R,3S)/(2S,3R);

b) eliminar el derivado de tiol del compuesto del fórmula (III) para obtener el voriconazol racémico de fórmula (II); y

c) aislar el compuesto de formula (II) mediante resolución óptica usando un ácido ópticamente activo:en las que,

R es un alquilo C1-C4, benzotiazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, 1-metilimidazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidilo, fenilo ofenilo que tiene uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro y metoxi

Procedimiento para preparar voriconazol

Campo de la invención La presente invención se refiere a un procedimiento novedoso para preparar voriconazol.

Antecedentes de la invención El voriconazol, (2R, 3S) -2- (2, 4-difluorofenil) -3- (5-fluoropirimidin-4-il) -1- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-ol que tiene laestructura de la fórmula (I) , es un fármaco antifúngico usado para prevenir o tratar infecciones fúngicas, por ejemplo infecciones fúngicas locales humanas provocadas por candida, tricofiton, microsporum o epidemofiton; infeccionesde la mucosa, por candida albicans (por ejemplo, estomatomicosis y candidiasis) e infecciones que afectan a todo el

cuerpo, por aspergilus.

El voriconazol tiene dos átomos de carbono asimétricos y, por lo tanto, están implicados en la preparación del mismo4 estereoisómeros, enantiómeros de dos pares de diastereómeros, que, generalmente, se realiza a) separando unpar de enantiómeros que tiene las configuraciones (2R, 3S) y (2S, 3R) y después b) separando el estereoisómero (2R, 3S) usando un ácido ópticamente activo (por ejemplo, ácido R- (-) -10-canfosulfónico. La especificidad estructural y la inestabilidad en condiciones básicas dificultan la síntesis estereoselectiva de voriconazol.

Hasta la fecha solo se ha informado de dos procedimientos para preparar voriconazol. Uno de ellos se basa en unareacción de acoplamiento usando una sal orgánica de litio y el otro en una reacción de acoplamiento de tipoReformatsky.

Por ejemplo, la patente coreana Nº 1993-0011039 y la patente europea Nº 0.440.372 divulgan un procedimiento, que se muestra en el esquema de reacción A, para preparar el par de enantiómeros deseado a) añadiendo un derivadoorgánico de litio de 4-cloro-6-etil-5-fluoropirimidina a 1- (2, 4-difluorofenil) -2- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) etanona a -70 °C~-50 °C para obtener una mezcla de enantiómeros; y b) separando el enantiómero deseado por cromatografía.

Esquema de reacción A

No obstante, esta reacción de acoplamiento usando una base fuerte tal como LDA o NaHMDS produce losdiastereómeros (2R, 3S) / (2S, 3R) y (2R, 3R) / (2S, 3S) con una proporción molar de 1, 1:1 sin estereoselectividad, y elpar de enantiómeros deseado (2R, 3S) / (2S, 3R) se aísla con un rendimiento de sólo el 12 ~ 25 %. Además, la sal delitio usada en la reacción es difícil de aplicar a una producción masiva debido a las condiciones anhidras requeridas

a -78 ºC.

La publicación PCT Nº WO 2006/065726 divulga un procedimiento que se muestra en el esquema de reacción Bpara preparar el par de enantiómeros deseado repitiendo el procedimiento del esquema de reacción A exceptuandoque se usa un disolvente diferente.

Esquema de reacción B

No obstante, a pesar de su valía, esta reacción, que permite la separación del par de enantiómeros deseado porcristalización, adolece de los mismos problemas asociados al esquema de reacción A y el rendimiento del par de 5 enantiómeros deseado es sólo del 26 %.

Con el fin de solucionar estos problemas, tal como se muestra en el esquema de reacción C, la publicación depatente coreana Nº1999-0036174 y la patente de Estados Unidos Nº 6.586.594 B1 divulgan un procedimiento parapreparar voriconazol llevando a cabo una reacción de tipo Reformatsky para potenciar la estereoselectividad y elrendimiento, y eliminando después de forma reductora el sustituyente cloro en presencia de un catalizador de

paladio.

Esquema de reacción C

En esta reacción, los pares de enantiómeros (2R, 3S) / (2S, 3R) y (2R, 3R) / (2S, 3S) se formaron en una proporción molar de 9:1 y el rendimiento del clorhidrato de voriconazol aislado fue de hasta el 65 %. No obstante, el derivado de

pirimidina usado como material de partida es difícil de eliminar cuando permanece sin reaccionar, lo que causa la disminución de la pureza del producto.

Además, la literatura ([Organic Process Research & Development 2001, 5, 28-36], Pfizer Inc.) enseña que elsustituyente cloro del derivado de pirimidina influye negativamente en el patrón de la reacción de acoplamiento talcomo se muestra en el esquema de reacción D y en la tabla 1.

Esquema de reacción D Tabla 1

Reacción de tipo Reformatsky de los compuestos (VI, VII) y (IV)

Pirimidina Compuesto (VIII) (%) Compuesto (IX) (%) Pirimidina sin reaccionar (%) Pirimidina desbromada (%) Compuesto (X) (%) Compuesto (XI) (%)

Compuesto (VI) 47, 5 24, 0 0, 0 15 4, 3 9, 2

Compuesto (VII) 5, 3 4, 6 8, 5 28 0, 0 51, 6

El ejemplo 1 de la publicación de patente coreana Nº 1999-0036174 (véase el esquema de reacción C) muestra quelos pares de enantiómeros (2R, 3S) / (2S, 3R) y (2R, 3R) / (2S, 3S) se obtuvieron con una proporción molar de 10:1, pero

la mezcla de productos contenía compuesto sin reaccionar de fórmula (IV) (7 %) y un subproducto desconocido que se sospechó que era el compuesto de fórmula (XI) (14 %) . De este modo, el procedimiento del esquema de reacciónC proporciona una mezcla de productos impura, proporcionando el aislamiento del producto deseado por recristalización sólo un rendimiento del 40-45 %.

Sumario de la invención En consecuencia, es un objetivo de la presente invención proporcionar un procedimiento mejorado para preparar voriconazol ópticamente puro con un rendimiento elevado.

Según un aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para preparar voriconazol de fórmula (I) que comprende las etapas de:

a) someter el compuesto de fórmula (IV) a una reacción de acoplamiento de tipo Reformatsky con un compuesto de15 fórmula (V) para obtener un compuesto de fórmula (III) que es un par de enantiómeros (2R, 3S) / (2S, 3R) ;

b) eliminar el derivado de tiol del compuesto del fórmula (III) para obtener el voriconazol racémico de fórmula (II) ; y

c) aislar el compuesto de formula (II) mediante resolución óptica usando un ácido ópticamente activo.

en las que,

R es un alquilo C1-C4, benzotiazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, 1-metilimidazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidilo, fenilo ofenilo que tiene uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro y metoxi.

Descripción detallada de la invención Según la presente invención, puede prepararse voriconazol mediante el procedimiento que se muestra en el esquema de reacción E.

Esquema de reacción E

R tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente. Preferentemente, R es fenilo o 4-clorofenilo.

Los compuestos de fórmulas (V) y (Ill) usados en el esquema de reacción E son cada uno un compuesto novedoso, estable y cristalizable. El procedimiento mostrado en el esquema de reacción E se explica en detalle más adelante.

El compuesto de fórmula (V) usado como material de partida de la presente invención puede prepararse mediante el procedimiento que se muestra en el esquema de reacción F.

Esquema de reacción F

en el que R tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente.

Se somete 4-cloro-6-etil-5-fluoropirimidina a una reacción de sustitución sencilla con derivados de tiol para dar underivado de tioéter cristalino con un rendimiento de más del 95 %. También puede obtenerse el compuesto bromadode fórmula (V) en forma de un compuesto cristalino con un rendimiento elevado > 99 %.

La etapa a) del procedimiento de la invención es el procedimiento de obtención del par de enantiómeros (2R, 3S) / (2S, 3R) de fórmula (III) sometiendo el compuesto de etanona comercialmente disponible de fórmula (IV) a una reacción de acoplamiento de tipo Reformatsky con el derivado de pirimidina de fórmula (V) .

En una realización de la presente invención, el par de enantiómeros de fórmula (III) tiene las configuraciones (2R, 3S) / (2S, 3R) y (2R, 3R) / (2S, 3S) con una proporción molar de aproximadamente 9:1~11:1. En este procedimientono se produce ningún subproducto tal como el compuesto de fórmula (XI) del esquema de reacción D. Además, puede obtenerse fácilmente el par de enantiómeros (2R, 3S) / (2S, 3R) deseado en forma de una mezcla de baseslibres con un rendimiento superior al 80 % debido a la cristalización selectiva del producto de fórmula (Ill) .

En comparación con la reacción convencional usando un sustituyente de cloro, que proporciona una estereoselectividad de 9:1 y un rendimiento del 65 % del producto clorhidrato aislado, la etapa a) no está obstaculizada por ninguna reacción secundaria y el producto deseado puede aislarse mediante cristalización con unrendimiento elevado.

La etapa b) del procedimiento de la invención es la etapa de obtención... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para preparar voriconazol de formula (I) que comprende las etapas de:

a) someter el compuesto de fórmula (IV) a una reacción de acoplamiento de tipo Reformatsky con un compuesto de fórmula (V) para obtener un compuesto de fórmula (III) que es un par de enantiómeros (2R, 3S) / (2S, 3R) ; b) eliminar el derivado de tiol del compuesto del fórmula (III) para obtener el voriconazol racémico de fórmula (II) ; y c) aislar el compuesto de formula (II) mediante resolución óptica usando un ácido ópticamente activo:

en las que,

R es un alquilo C1-C4, benzotiazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, 1-metilimidazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidilo, fenilo o10 fenilo que tiene uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro y metoxi.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la etapa b) se lleva a cabo usando cinc y formiato de amonio.

3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que el cinc se usa en una cantidad que varía de 3 a 10 equivalentesbasados en el compuesto de fórmula (Ill) .

4. Un compuesto de fórmula (V) :

en la que, R es un alquilo C1-C4, benzotiazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, 1-metilimidazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidilo, fenilo ofenilo que tiene uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro y metoxi.

5. El compuesto de la reivindicación 4, que es (i) 4- (1-bromo-etil) -6- (4-fenilsulfanil) -5-fluoropirimidina o (ii) 4- (1bromo-etil) -6- (4-cloro-fenilsulfanil) -5-fluoropirimidina.

6. Un compuesto enantiomérico de fórmula (III) :

en la que,

R es un alquilo C1-C4, benzotiazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, 1-metilimidazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidilo, fenilo ofenilo que tiene uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro y metoxi.

7. El compuesto de la reivindicación 6, que es (i) (2R, 3S) / (2S, 3R) -3-[6- (4-fenilsulfanil) -5-fluoro-pirimidin-4-il]-2- (2, 4difluoro-fenil) -1-[1, 2, 4]triazol-1-il-butan-2-ol o (ii) (2R, 3S) / (2S, 3R) -3-[6- (4-cloro-fenilsulfanil) -5-fluoro-pirimidin-4-il]-2 (2, 4-difluoro-fenil) -1-[1, 2, 4]triazol-1-il-butan-2-ol.