Preparado para la reparación de un tejido cartilaginoso, en particular de defectos de cartílagos articulares.

Preparado para la reparación de un tejido cartilaginoso, cuyo preparado tiene una parte cartilaginosa (A) o unaparte cartilaginosa (A) y una parte ósea (B),

teniendo la parte cartilaginosa (A) una matriz de poros abiertos,apropiada para una colonización con células, caracterizado porque una zona periférica (2) y/o una zona basal (3)del cartílago de la parte (A) tienen unas propiedades, mediante las cuales ellas se diferencian de una zona central(1), estando contenidos en una zona central (1) de la parte cartilaginosa (A) unos factores que actúaninmediatamente, que fomentan una diferenciación de las células para formar condrocitos, que faltan en unas zonasperiférica y/o basal (2, 3) de la parte cartilaginosa (A) o que están contenidos en una forma que actúa de un modoretardado, y porque la zona periférica (2) y/o la zona basal (3) tienen unas propiedades que sirven para unaintegración del preparado en el sitio defectuoso y/o para una estabilidad primaria del preparado en el sitio defectuosoy no impiden una inmigración de células.

Preparado para la reparación de un tejido cartilaginoso, en particular de defectos de cartílagos articulares El invento se encuentra en el sector de la técnica medicinal y se refiere a un preparado de acuerdo con el prefacio de la primera reivindicación independiente de esta patente. El preparado sirve para la reparación de un tejido cartilaginoso, en particular para la reparación de defectos en cartílagos articulares Es conocido reparar defectos encondrales de cartílagos articulares, es decir unos defectos de cartílagos articulares que conciernen solamente al cartílago pero no al tejido óseo situado debajo, mediante el recurso de incorporar en el sitio defectuoso unas células con un potencial condrógeno (condrocitos, células madre, etc.) en suspensión, en un gel o en una matriz ventajosamente resorbible. Con el fin de retener con seguridad allí al material incorporado en el sitio defectuoso, inmediatamente después de la intervención quirúrgica y durante una fase de curación, se propone por ejemplo suturar un trozo del periostio por encima del sitio defectuoso. Unos materiales de matriz para la reparación de defectos encondrales se describen por ejemplo en las publicaciones de patente de los EE.UU. US6352558 y de solicitud de patente internacional WO-99/19005 (de Geistlich) . Se trata en tal caso de unas membranas de múltiples capas constituidas sobre la base de colágeno, que son cortadas al tamaño del sitio defectuoso que se ha de reparar e incorporadas en el sitio defectuoso. Estas membranas tienen una capa de matriz, que se compone en particular de colágeno del tipo II y tiene una estructura a modo de esponja, que por lo tanto es apropiada para la colonización de condrocitos o de otras células con un potencial condrógeno. Además, las membranas tienen una capa de barrera que es dirigida, al realizar la implantación, hacia la placa ósea subcondral. Esta capa de barrera se compone en particular de colágeno de los tipos I y III y su estructura significativamente más densa en comparación con la capa de matriz debe de impedir la inmigración de células procedentes del tejido óseo en el sitio de la reparación y por consiguiente también la vascularización de éstas. Con el fin de mantener a la membrana mencionada en el sitio defectuoso, sobre ésta, tal como antes se ha mencionado, se sutura un trozo de periostio. Se propone también proveer a la membrana por ambas caras de una capa de barrera, con lo cual ella adquiere en la cara exterior unas propiedades mecánicas, que permiten suturar firme y fijamente a la membrana propiamente dicha en el tejido cartilaginoso circundante.

También para la reparación de defectos osteocondrales de cartílagos articulares, es decir aquellos defectos que no solamente conciernen al tejido cartilaginoso sino también al tejido óseo situado por debajo del tejido cartilaginoso, se propone la implantación de unos preparados ventajosamente resorbibles. Tales preparados se describen por ejemplo en las publicaciones WO-93/15694 y US-5152791. Ellos tienen una parte cartilaginosa y una parte ósea, diferenciándose entre sí las dos partes en lo que se refiere a la porosidad y/o en lo que se refiere al material. Los preparados son implantados usualmente en unos orificios (taladros) correspondientemente tratados previamente, teniendo el orificio una sección transversal algo más pequeña que el preparado. El denominado ajuste a presión (del inglés pressfit) , resultante de este modo en el tejido óseo que es mecánicamente más fuerte, y la mayor profundidad del anclaje en comparación con unos preparados colocados en defectos encondrales son usualmente suficientes para retener al implante firme y fijamente en el sitio defectuoso de tal manera que éste permanezca en su sitio incluso al ejercerse una carga sobre la articulación.

A partir de la descripción dada más arriba se desprende que, de acuerdo con el estado de la técnica, por lo menos para unos implantes destinados a defectos encondrales de cartílagos articulares, para la consecución de una estabilidad primaria suficiente que garantice una permanencia del implante en el sitio defectuoso después de la implantación y durante la fase de curación, o bien se necesita una extracción del periostio, es decir una intervención quirúrgica relativamente costosa, o la matriz se tiene que modificar de una manera correspondiente (capa de barrera externa) , no pudiendo ser ventajosa esta modificación eventualmente para otras funciones.

Además, se muestra que, adicionalmente al problema de la estabilidad primaria de los mencionados implantes, también ha de resolverse el problema de la integración o adherencia del implante o respectivamente del tejido reparado, resultante en su sitio durante la fase de curación, en el tejido circundante. Se muestra que la integración en el tejido cartilaginoso y en la placa ósea subcondral (o respectivamente en un correspondiente tejido reparado) en muchos casos no resulta satisfactoria.

Otros materiales de matriz para la reparación de defectos encondrales y osteocondrales se describen, por ejemplo, en la publicación de patente europea EP 2.70.025, que divulga una estructura de material compuesto con una parte cerámica porosa y una parte polimérica de poros abiertos con una estructura intermedia; en el documento US 6.454.811, que divulga unos materiales compuestos para la regeneración de un tejido, en particular de un tejido situado entre un hueso y un cartílago con una parte ósea y con una parte cartilaginosa; y en el documento WO01/17463, donde se divulga un armazón de implante resorbible para la regeneración de un cartílago en articulaciones con unas partes laterales fuertes que contienen células.

El invento se establece por fin la misión de proporcionar un preparado para la reparación de sitios defectuosos en un tejido cartilaginoso, en particular para la reparación de un cartílago articular, cuyo preparado, en comparación con los preparados conocidos, que cumplen con la misma finalidad, aporte una mejoría: en lo que se refiere a la integración y/o en lo que se refiere a la estabilidad primaria, no debiendo ambas mejorías estar vinculadas con una elevación del costo de la intervención quirúrgica. El invento se refiere a la reparación de un tejido cartilaginoso, teniendo el preparado conforme al invento solamente una parte (parte cartilaginosa) que reemplaza a un tejido cartilaginoso y sirviendo para la reparación de defectos encondrales, o teniendo adicionalmente una parte (parte ósea) que reemplaza al tejido óseo que sigue a la parte cartilaginosa y sirviendo para la reparación de defectos osteocondrales.

El problema planteado por la misión establecida se resuelve mediante el preparado que se define en las reivindicaciones de esta patente.

A diferencia de unos correspondientes preparados de acuerdo con el estado de la técnica, la parte cartilaginosa del preparado conforme al invento no es homogénea, sino que tiene en una zona periférica (una zona que, después de la implantación, se sitúa adyacentemente a un tejido cartilaginoso circundante) y/o en una zona basal (una zona que, después de la implantación, se sitúa adyacentemente a la placa ósea subcondral o que, en el caso de un implante para un defecto osteocondral, colinda con la parte ósea del implante) unas propiedades que son útiles para la integración y/o la estabilidad primaria del preparado y no para la evitación de la inmigración de células, mientras que la restante zona central no tiene ninguna de tales propiedades, sino que está organizada para una regeneración optima de un tejido cartilaginoso. Se muestra que con una tal parte cartilaginosa organizada en algunas zonas para diferentes funciones de reparación, se pueden conseguir unas mejorías en lo que se refiere a la integración y/o a la estabilidad primaria, sin que con ello se perjudique la formación en la zona central de un tejido reparado capaz de ejercer su función.

La parte cartilaginosa del preparado conforme al invento tiene una matriz resorbible por lo menos parcialmente, que se basa por ejemplo en colágeno. En esta matriz, antes de la implantación, se colonizan unas células con un potencial condrógeno y eventualmente antes de la implantación éstas se cultivan previamente in vitro o la matriz es implantada sin células y luego es colonizada por unas células de reparación que inmigran desde un tejido circundante. Las propiedades, diferentes en las zonas periférica y/o basal de la parte cartilaginosa en comparación con la zona central de la parte cartilaginosa, pertenecen a por lo menos unos de los siguientes grupos: propiedades de la estructura de la matriz, propiedades de la composición de la matriz o propiedades de las células colonizadas en la matriz.

El invento se basa en particular en el hallazgo de que,... [Seguir leyendo]

1. Preparado para la reparación de un tejido cartilaginoso, cuyo preparado tiene una parte cartilaginosa (A) o una parte cartilaginosa (A) y una parte ósea (B) , teniendo la parte cartilaginosa (A) una matriz de poros abiertos, apropiada para una colonización con células, caracterizado porque una zona periférica (2) y/o una zona basal (3) del cartílago de la parte (A) tienen unas propiedades, mediante las cuales ellas se diferencian de una zona central (1) , estando contenidos en una zona central (1) de la parte cartilaginosa (A) unos factores que actúan inmediatamente, que fomentan una diferenciación de las células para formar condrocitos, que faltan en unas zonas periférica y/o basal (2, 3) de la parte cartilaginosa (A) o que están contenidos en una forma que actúa de un modo retardado, y porque la zona periférica (2) y/o la zona basal (3) tienen unas propiedades que sirven para una integración del preparado en el sitio defectuoso y/o para una estabilidad primaria del preparado en el sitio defectuoso y no impiden una inmigración de células.

2. Preparado de acuerdo con la reivindicación 1, estando caracterizado este preparado porque tiene una parte cartilaginosa (A) y una parte ósea (B) .

3. Preparado de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque la parte ósea (B) contiene un fosfato de calcio poroso o un polímero resorbible.

4. Preparado de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque la matriz es degradable biológicamente por lo menos parcialmente.

5. Preparado de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque la matriz contiene un colágeno, un polímero resorbible o un tejido cartilaginoso desnaturalizado.

6. Preparado de acuerdo con una de las reivindicaciones 2-5, caracterizado porque la matriz contiene un colágeno, que está reticulado.

7. Preparado de acuerdo con una de las reivindicaciones 2-6, caracterizado porque la matriz de la parte cartilaginosa (A) está colonizada con células.

8. Preparado de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque la matriz de la parte cartilaginosa (A) es colonizada in vitro con células.

9. Preparado de acuerdo con la reivindicación 7 u 8, caracterizado porque las células en la zona central (1) están más ampliamente diferenciadas que las células en las zonas periférica y/o basal (2, 3) .

10. Preparado de acuerdo con una de las reivindicaciones 7-9, caracterizado porque las células en la zona central

(1) son condrocitos o unas células con un grado de diferenciación, que es muy próximo al de los condrocitos, y porque las células en las zonas periférica y/o basal (2, 3) son células madre.

11. Preparado de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque las células madre son pluripotentes.

12. Preparado de acuerdo con la reivindicación 10 u 11, caracterizado porque las células en las zonas periférica y/o basal (2, 3) tienen un potencial condrógeno o un potencial condrógeno y osteógeno.

13. Preparado de acuerdo con una de las reivindicaciones 7-12, caracterizado porque la zona central (1) de la matriz de la parte cartilaginosa (A) es colonizada con una densidad celular mayor que la zona basal (3) .

14. Preparado de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque la matriz de la parte cartilaginosa (A) contiene en sus zonas periférica y/o basal unos agentes inhibidores o antisentido.

15. Preparado de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque la matriz de la parte cartilaginosa (A) tiene en las zonas periférica y/o basal (2, 3) unos agentes inhibidores de la inflamación, inhibidores de proteasas y/o inhibidores de la apoptosis.

16. Preparado de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-15, caracterizado porque la matriz de la parte cartilaginosa (A) contiene un agente de unión en sus zonas periférica y/o basal.

17. Preparado de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizado porque el agente de unión es un agente de unión activable in situ.

18. Preparado de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 y 4 hasta 17, caracterizado porque tiene solamente una parte cartilaginosa (A) y porque es apropiado para la reparación de un sitio defectuoso encondral en un cartílago articular.

19. Preparado de acuerdo con una de las reivindicaciones 2 hasta 17, caracterizado porque tiene una parte cartilaginosa (A) y una parte ósea (B) y porque es apropiado para la reparación de un sitio defectuoso osteocondral en un cartílago articular.

20. Preparado de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 y 4 hasta 17, caracterizado porque tiene solamente una parte cartilaginosa (A) y porque es apropiado para la reparación de un menisco (7) .

21. Preparado de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 20, caracterizado porque la matriz de la parte cartilaginosa (A) tiene en por lo menos una parte de la zona periférica y/o en la zona basal (2, 3) unos poros mayores y/o en mayor número que en la zona central (1) .