Preparaciones parenterales de antiinflamatorios asociados a fosfolípidos GI más seguros y procedimientos de preparación y uso.

Uso de una cantidad eficaz de una preparación estéril de un antiinflamatorio asociado a fosfolípidos en lapreparación de un medicamento para tratar el Conducto Arterial Persistente ("PDA") o la retinopatía.

Preparaciones parenterales de antiinflamatorios asociados a fosfolípidos GI más seguros y procedimientos de preparación y uso Antecedentes La presente invención se refiere al uso de preparaciones parenterales de fosfolípidos y de fármacos antiinflamatorios, tales como fármacos antiinflamatorios no esteroideos ("AINE") o inhibidores de la ciclooxigenasa-2 ("COX-2") . En particular, la presente invención se refiere a antiinflamatorios asociados a fosfolípidos que son útiles para el tratamiento o la prevención de afecciones del desarrollo en recién nacidos con bajo peso al nacer tales como conducto arterioso persistente ("PDA") y retinopatía, con lesión gastrointestinal reducida ("GI") .

Los AINE son agentes analgésicos y antiinflamatorios eficaces que se pueden administrar por vía oral. Sin embargo, en pacientes inconscientes/insensibles o en recién nacidos con bajo peso al nacer, la dosificación oral puede no ser posible y los fármacos se deben inyectar por vía parenteral. Los AINE que están asociados con fosfolípidos, tales como fosfatidilcolina ("PC-AINE") son nuevos fármacos que tienen menos efectos secundarios gastrointestinales que los AINE habituales y son más seguros para el paciente cuando se administran de forma crónica. Los AINE administrados por vía intravenosa o por vía intramuscular se pueden usar en el tratamiento del dolor postoperatorio, pero crean el riesgo de inducir úlceras y hemorragia GI después de la cirugía, y otros daños simultáneos a las membranas o a las capas GI. (Attridge y col.; Gabriel y col.; Wallace; Wolfe y col.) . Debido a las limitaciones de solubilidad, sólo existen unos pocos AINE que están aprobados para inyecciones, y ninguno de ellos se compleja con la PC. Además del dolor postoperatorio, el dolor agudo de la vasooclusión debida a la anemia de células falciformes puede necesitar hospitalización y gestión parenteral del dolor. El AINE por vía intravenosa en forma de ketorolaco ha mostrado alivio eficaz del dolor en muchos pacientes (Beiter y col.) , pero su uso de forma crónica es limitado debido a la toxicidad GI.

Adicionalmente, hasta un 20% de los niños con bajo peso al nacer padecen Conducto Arterial Persistente ("PDA") , o cierre insuficiente del conducto arterial, dando como resultado que la sangre del neonato rodee los pulmones y provoque una oxigenación insuficiente. El cierre del conducto arterial en los recién nacidos a término se produce normalmente y sin complicaciones. Sin embargo, en los recién nacidos prematuros este cierre puede no producirse y puede llevar a graves complicaciones del desarrollo. El tratamiento recomendado para promover el cierre del conducto es administrar indometacina por vía intravenosa para inhibir la síntesis de prostaglandinas en la pared vascular desencadenando el cierre del conducto. Este tratamiento no está exento de riesgos ya que se ha informado que existe una asociación entre la administración intravenosa de indometacina y de otros AINE y el desarrollo de otra afección potencialmente mortal denominada Perforación Intestinal Espontánea ("SIP") que puede ser una forma de una entidad de enfermedad relacionada denominada Enterocolitis Necrosante ("NEC") , las cuales tienen una tasa de mortalidad de un 20% (Attridge) . Los recién nacidos prematuros también corren el riesgo de retinopatía debido a la angiogénesis retiniana provocada por la hiperoxigenación en las incubadoras. Puede ser posible la prevención de esta retinopatía de la prematuridad mediante ibuprofeno administrado por vía parenteral el cual se informó como que es eficaz en un modelo murino (Sharma) .

Un procedimiento para preparar los PC-AINE que son estériles y que se pueden administrar por vía intravenosa, por vía intramuscular, o por otras vías parenterales con riesgo reducido de daño GI serían útiles para todos los pacientes y en particular para aliviar el dolor postoperatorio y por células falciformes, dolor neuropático crónico y para los recién nacidos con bajo peso al nacer que padecen de cierre insuficiente del conducto arterial y/o retinopatía.

Sumario La presente invención pertenece a las preparaciones parenterales de fármacos antiinflamatorios asociados a fosfolípidos y a sus procedimientos de preparación y de uso. En particular, la presente invención pertenece a las preparaciones parenterales que contienen complejos de fosfolípidos y de fármacos antiinflamatorios tales como AINE o inhibidores de la COX-2. La administración de las preparaciones parenterales es útil para el tratamiento y la prevención del shock traumático, dolor postoperatorio, dolor por células falciformes, dolor neuropático y el tratamiento de los recién nacidos con bajo peso al nacer que padecen Conducto Arterial Persistente ("PDA") o retinopatía.

Un aspecto de la presente invención se refiere a una composición que comprende un fosfolípido parenteral y un antiinflamatorio farmacéutico tal como AINE, inhibidores de la COX-2 o similares.

Otro aspecto de la presente invención es un procedimiento para preparar las preparaciones parenterales que incluyen las etapas de poner en contacto un fosfolípido y un antiinflamatorio farmacéutico en un disolvente polar calentado; retirar el disolvente, volver a suspender el complejo antiinflamatorio-PC y pasar la composición a través de un filtro de membrana para producir una preparación farmacéutica de fosfolípido-antiinflamatorio esterilizada por filtración. Un procedimiento alternativo para preparar el antiinflamatorio estéril asociado a PC para su administración parenteral, oral, enteral o tópica es volver a suspender la preparación antiinflamatoria inyectable, alguna de las cuales pueden estar disponibles en el mercado, en un envase que contiene PC en forma de un polvo seco o de aceite, seguido de sonicación o de otros medios de agitación y filtración estéril. Otros medios de esterilización incluyen radiación gamma, calor, exposición química, exposición a gas o una combinación de los mismos.

Un aspecto adicional de la presente invención es un procedimiento para administrar composiciones farmacéuticas esterilizadas de fosfolípido-antiinflamatorio que incluyen las etapas de administración por vía oral, administración por vía tópica, administración por vía intradérmica, administración por vía subcutánea, administración por vía intramuscular, administración por vía intravenosa, administración por vía intraarterial o administración por vía directa en un sitio tisular de una cantidad eficaz de la composición, en el que la administración puede ser una administración única, una administración periódica, una administración intermitente o una administración de acuerdo con cualquier protocolo de administración.

Un aspecto adicional de la presente invención es un procedimiento para tratar o prevenir el Conducto Arterial

Persistente ("PDA") y la retinopatía en los niños y otros usos de fármacos antiinflamatorios en niños, mediante la administración de las composiciones de la presente invención en el organismo humano o animal mediante las vías de administración anteriores o directamente en el sitio de interés.

La información de antecedentes que pertenecen a los fosfolípidos y a los antiinflamatorios farmacéuticos se pueden encontrar en las Patentes de los Estados Unidos de América Nº 4.918.063, Nº 5.043.329, Nº 4.950.656; Nº

5.032.585, Nº 5.763.422, y Nº 5.955.451; en la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos de América Nº 60/256.711; en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de América con Nº de Serie 08/440-417; así como en la Solicitud de Patente Internacional Nº PCT/US01/51605, Nº PCT/US04/24807 y Nº PCT/US05/36519.

Un aspecto adicional de la presente invención es un procedimiento para reducir la toxicidad GI de los fármacos antiinflamatorios, y en particular de los AINE, cuando se administran mediante todas las vías de administración, para 20 tratar o para prevenir el shock traumático o el dolor postoperatorio, para tratar o para prevenir el dolor por células falciformes, para tratar o para prevenir el dolor neuropático, tal como el dolor crónico por la lesión de la médula espinal, para tratar o para prevenir el PDA y la retinopatía de la prematuridad, y para reducir la incidencia de la lesión, ulceración, hemorragia, Perforación Intestinal Espontánea ("SIP") o Enterocolitis Necrosante ("NEC") GI en un sujeto o paciente, tal como un recién nacido con bajo peso al nacer. Los fármacos antiinflamatorios que se pueden usar en conjunto con los fosfolípidos de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, los enumerados en la Tabla 1 que sigue a continuación.

Tabla 1

CATEGORÍA QUÍMICA NOMBRE GENÉRICO NOMBRE COMERCIAL... [Seguir leyendo]

1. Uso de una cantidad eficaz de una preparación estéril de un antiinflamatorio asociado a fosfolípidos en la preparación de un medicamento para tratar el Conducto Arterial Persistente ("PDA") o la retinopatía.

2. El uso de la reivindicación 1, en el que el sujeto es un recién nacido con bajo peso al nacer.

3. El uso de la reivindicación 1, en el que el antiinflamatorio es indometacina, ibuprofeno o diclofenaco.

4. El uso de la reivindicación 1, en el que el antiinflamatorio asociado a fosfolípidos se administra por vía intravenosa.

5. El uso de la reivindicación 1, en el que el antiinflamatorio es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo ("AINE") y la administración del AINE se lleva a cabo por vía intravenosa.

6. Uso de una cantidad eficaz de la preparación parenteral de un antiinflamatorio asociado a fosfolípidos en la preparación de un medicamento para inducir al cierre del conducto arterial.

7. El uso de la reivindicación 6, en el que el sujeto es un recién nacido con bajo peso al nacer.

8. El uso de la reivindicación 6, en el que el antiinflamatorio es indometacina, ibuprofeno o diclofenaco.

9. El uso de la reivindicación 6, en el que el antiinflamatorio asociado a fosfolípidos es administrado por vía 15 intravenosa.

10. El uso de la reivindicación 6, en el que el antiinflamatorio es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo ("AINE") y la administración del AINE se lleva a cabo por vía intravenosa.