Preparación que comprende insulina, nicotinamida y arginina.

Preparación de insulina que comprende:

• un compuesto de insulina,

• un compuesto nicotínico,

• arginina, y

• un tampón fosfato.

Preparación que comprende insulina, nicotinamida y arginina

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a productos farmacéuticos que incluyen un compuesto de insulina, un compuesto nicotínico, arginina y tampón fosfato.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La diabetes mellitus es un trastorno metabólico en el cual se pierde parcial o completamente la capacidad para utilizar la glucosa. Aproximadamente el 5% de todas las personas sufre diabetes y la enfermedad alcanza proporciones epidémicas.

Desde la introducción de la insulina en 1920, se han introducido mejoras continuas en el tratamiento de la diabetes. Para ayudar a evitar los altos niveles de glicemia, los pacientes diabéticos practican frecuentemente terapias de inyecciones múltiples, en las cuales se administra la insulina con cada comida. Ya que los pacientes diabéticos han sido tratados con insulina durante varias décadas, existe una necesidad principal de obtener preparaciones de insulina que mejoren la seguridad y la calidad de vida. Entre las preparaciones de insulina disponibles comercialmente, pueden mencionarse las preparaciones de actuación prolongada, de actuación intermedia y de acción rápida.

En el tratamiento de la diabetes mellitus se han sugerido y usado muchas variedades de productos farmacéuticos de insulina, como la insulina regular (como Actrapide®) , insulina isofánica (designada NPH) , suspensiones de insulinazinc (como Semilente®, Lente®, y Ultralente®) e insulina isofánica bifásica (como NovoMix®) . Los análogos de insulina humana y derivados han sido desarrollados y diseñados para perfiles particulares de acción, es decir, acción rápida o acción prolongada. Algunas de las preparaciones de insulina comercialmente disponibles como análogos de insulina de acción rápida incluyen NovoRapid® (preparación de insulina humana B28Asp) , Humalog® (preparación de insulina humana B28LysB29Pro) y Apidra® (preparación de insulina humana B3LysB29Glu) .

Las solicitudes internacionales WO 91/09617 y WO/9610417 (Novo Nordisk A/S) describen preparaciones de insulina que contienen nicotinamida o ácido nicotínico o una sal de los mismos.

Generalmente, las preparaciones farmacéuticas de insulina son administradas por inyección subcutánea. Es importante para el paciente el perfil de acción de la insulina, lo cual se refiere a la acción de insulina en el metabolismo de glucosa como una función del tiempo a partir de la inyección. En este perfil, entre otras cosas, son importantes el tiempo de la aparición, el valor máximo y la duración total de acción. En el caso de insulinas de bolo, los pacientes desean y requieren una variedad de preparaciones de insulina con diferentes perfiles de acción. Un paciente puede usar, en el mismo día, preparaciones de insulina con perfiles de acción muy diferentes. El perfil de acción deseado por ejemplo, depende de la hora del día y la cantidad y composición de la comida que ha comido el paciente.

Igualmente importante para el paciente es la estabilidad química de las preparaciones de insulina, por ejemplo, debido al uso abundante de dispositivos de inyección con forma de pluma tales como dispositivos que contienen cartuchos de Penfill®, en los cuales se almacena una preparación de insulina hasta que se vacía la totalidad del cartucho que puede ser al menos de 1 a 2 semanas para dispositivos que contienen cartuchos de 1, 5-3, 0 ml. Durante el almacenamiento, ocurren los cambios químicos covalentes en la estructura de insulina. Esto puede llevar a la formación de moléculas las cuales pueden ser menos activas y/o potencialmente inmunogénicas como productos de desamidación y productos de transformación de peso molecular superior (dímeros, polímeros) . Además, también es importante la estabilidad física de las preparaciones de insulina, ya que un almacenamiento a largo plazo puede eventualmente llevar a la formación de fibrillas insolubles, las cuales son biológicamente inactivas y potencialmente inmunogénicas.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere a preparaciones de insulina con una proporción de absorción favorable y una estabilidad química y física favorable. La presente invención se refiere a preparaciones de insulina que comprenden insulina humana y/o a análogos de la misma, nicotinamida o ácido nicotínico y/o sales derivadas, arginina y un tampón fosfato.

En una forma de realización, la presente invención se refiere a una preparación de insulina que comprende:

! un compuesto de insulina,

! un compuesto nicotínico,

! arginina y tampón fosfato.

En otra forma de realización, la preparación de insulina puede comprender además ácido glutámico.

En otra forma de realización, la presente invención también contempla la formación para el uso en el tratamiento de la diabetes mellitus en un sujeto o para la reducción del nivel de glucosa en sangre en un sujeto, dicho tratamiento comprende la administración a un sujeto o mamífero de una preparación de insulina según la invención.

DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

La Figura 1 muestra el desarrollo en el porcentaje de contenido de insulina total de productos de degradación durante 2 semanas de almacenamiento a 37 °C de preparaciones según la presente invención. La letra A se refiere a una referencia NovoRapid® y las letras restantes corresponden a preparaciones de insulina aspart como se describe en la tabla 1 del Ejemplo 1. Comparada con la preparación NovoRapid® (preparación A) , la adición de la nicotinamida (preparaciones B y D) lleva a una formación incrementada de productos de degradación, mientras que la adición combinada de nicotinamida, ácido glutámico y arginina (preparaciones C y E) , tiene un patrón de degradación bastante similar, con menor formación de HMWP (proteínas de alto peso molecular) .

La Figura 2 muestra el desarrollo en porcentaje de contenido de insulina total de productos de degradación durante 2 semanas de almacenamiento a 37 °C de preparaciones según esta invención. La letra A se refiere a una referencia de NovoRapid® y las letras restantes corresponden a preparaciones de insulina aspart como se describen en la Tabla 1 del Ejemplo 1. La adición combinada de nicotinamida, ácido glutámico y arginina, preparaciones F, G, H, y I, difiere en el sistema tampón, tampón fosfato o tampón tris, y la concentración de insulina y Zn, 0, 6 mM y 0, 3 mM o 1, 2 mM y 0, 6 mM, tiene un modelo de degradación similar a la preparación de NovoRapid®, la preparación A.

La Figura 3 muestra la concentración de glucosa (promedio +/-SEM, N=8) en el plasma después de la inyección subcutánea en cerdos de una dosis de 1 nmol/kg en 0 minutos de preparaciones según esta invención. La letra A se refiere a una referencia NovoRapid® y las letras restantes corresponden a preparaciones de insulina aspart como se describe en la Tabla 1 del Ejemplo 1. En comparación con la preparación NovoRapid® (preparación A) la proporción inicial de reducción de glucosa en sangre es más rápida para la preparación con adición de nicotinamida (preparación N) e incluso más rápida para una combinación de nicotinamida y arginina (preparación M) .

La Figura 4 muestra la concentración de glucosa en el plasma (promedio +/-SEM, N=7) después de la inyección subcutánea en cerdos de una dosis de 1 nmol/kg en 0 minutos de preparaciones según esta invención. La letra A se refiere a una referencia NovoRapid® y las letras restantes corresponden a preparaciones de insulina aspart como se describe en la Tabla 1 del Ejemplo 1. En comparación con la preparación NovoRapid® (preparación A) , la proporción inicial de reducción de glucosa en sangre es más rápida para una preparación con una combinación de nicotinamida, arginina y ácido glutámico (preparación L) y para una preparación con una combinación de nicotinamida y arginina (preparación K) .

La Figura 5 muestra la concentración de insulina aspart en el plasma (promedio +/-SEM, N=7) después de la inyección subcutánea en cerdos de una dosis de 1 nmol/kg en 0 minutos de preparaciones según esta invención. La letra A se refiere a una referencia NovoRapid® y las letras restantes corresponden a preparaciones de insulina aspart como se describe en la Tabla 1 del Ejemplo 1. En comparación con la preparación NovoRapid® (preparación A) , la proporción inicial de absorción del componente de insulina de las preparaciones con nicotinamida (preparación J) , la combinación de nicotinamida y arginina (preparación K) , y la combinación de nicotinamida, arginina y ácido glutámico (preparación L) es notablemente más rápida.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Sorprendentemente... [Seguir leyendo]

1. Preparación de insulina que comprende:

! un compuesto de insulina, ! un compuesto nicotínico, ! arginina, y ! un tampón fosfato.

2. Preparación de insulina según la reivindicación 1, donde el compuesto de insulina es insulina humana o un análogo de insulina.

3. Preparación de insulina según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el compuesto de insulina es insulina humana B28Asp. 15

4. Preparación de insulina según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el compuesto de insulina es insulina humana B28LysB29Pro.

5. Preparación de insulina según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el compuesto de insulina es 20 insulina humana B3LysB29Glu.

6. Preparación de insulina según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el compuesto de insulina está presente en la cantidad de aproximadamente 0, 2 mM a aproximadamente 2, 0 mM.

7. Preparación de insulina según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el compuesto de insulina está presente en la cantidad de aproximadamente 0, 3 mM a aproximadamente 1, 2 mM.

8. Preparación de insulina según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el compuesto nicotínico es seleccionado del grupo que consta de nicotinamida, ácido nicotínico, niacina, niacinamida y vitamina B3 y/o sales 30 derivadas y/o cualquier combinación de los mismos.

9. Preparación de insulina según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende de aproximadamente 1 mM a aproximadamente 150 mM del compuesto nicotínico.

10. Preparación de insulina según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende de aproximadamente 1 mM a aproximadamente 85 mM de arginina.

11. Preparación de insulina según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además ácido glutámico. 40

12. Preparación de insulina según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además un ión metálico, agente (s) conservante (s) , agente (s) de isotonicidad, estabilizador (es) , y detergente (s) .

13. Preparación de insulina según cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde el tampón fosfato es 45 seleccionado de entre dihidrógeno fosfato de sodio, hidrogenofosfato de disodio o fosfato sódico.

14. Preparación de insulina según cualquiera de las reivindicaciones precedentes para su uso en la reducción del nivel de glucosa en sangre en mamíferos mediante la administración a un paciente que necesita dicho tratamiento de una dosis terapéuticamente activa de dicha preparación de insulina.

15. Preparación de insulina según cualquiera de las reivindicaciones precedentes para su uso en el tratamiento de la diabetes mellitus en un sujeto que comprende la administración a un sujeto de dicha preparación de insulina.

16. Preparación de insulina según cualquiera de las reivindicaciones precedentes para su uso en el tratamiento o

prevención de: hiperglicemia, diabetes de tipo 2, intolerancia a la glucosa, diabetes de tipo 1, enfermedades o heridas donde es necesario un efecto anabólico en el tratamiento, trastornos cardiovasculares y tratamiento de pacientes críticamente enfermos.

17. Preparación de insulina para su uso según la reivindicación 16 donde dicha preparación de insulina es para su uso 60 en el tratamiento o prevención de: hiperglicemia inducida por estrés, quemaduras, lesiones de operación, infarto de miocardio, derrame cerebral, cardiopatía coronaria, y tratamiento de pacientes críticos enfermos de diabetes y no diabéticos.