Procedimiento de preparación del éster de 2-[4-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-5-metilpirrolo]2,1-f-[1,2,4-triazin-6-iloxi]-1-metílico del ácido [(1R),2S]-2-aminopropiónico.

Un procedimiento para la preparación del Compuesto I del fórmula **Fórmula**que comprende las etapas de

a) hacer reaccionar el Compuesto A de fórmula

con un agente de metalización en un disolvente adecuado para producir el Compuesto B de fórmula:

b)que se hace reaccionar en una oxidación continua seguida de una reacción de inactivación para preparar el compuesto C de fórmula

Procedimiento de preparación del ésster 2-[4- (4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi) -5-metilpirroloo]2, 1-f-[1, 2, 4-triazin-6-iloxi]1-metílico del ácido [ (1R) , 2S]-2-aminnopropiónico

La presente invención se refiere en general a un procedimiento mejorado de preparación del éster de 2-[4- (4-fluoro2-metil-1H-indol-5-iloxi) -5-metilpirroloo[2, 1-f][1.2.4]triazin-6-iloxi]-1-metiletilo del ácido [ (1R) , 2S]-2-aminopropiónico, un nuevo inhibidor dual de las tirosina quinasas VEGFR y FGFR, actualmente en ensayos cclínicos para el tratamiento del cáncer.

Se desvela un procedimiento meejorado de preparación del éster de 2-[4- (4-fluoroo-2-metil-1H-indol-5-iloxi) -5metilpirrolo[2, 1-f][1.2.4]triazin-6-iloxi]]-1-metiletilo del ácido [ (1R) , 2S]-2-aminopropiónico, dee fórmula I:

El Compuesto I, las composiciones q de uso del Compuesto I se desvelan en la Patente de los Estaddos Unidos de América Nº 6.869.952 B2, transferida a l cesionario presente y que se incorpora en el presente documennto por referencia en su totalidad.

El Compuesto I, un profármaco, es aadecuado para inhibir la actividad de tirosina quinasa dde los receptores del factor

de crecimiento tales como VEGFR-22 y FGFR-1 y es útil en el tratamiento del cáncer. El CCompuesto I también es útil en el tratamiento de otras enfermeddades distintas del cáncer que están asociadas con laas rutas de transducción de la señal que operan a través de loos factores de crecimiento y de los receptores de anntiangiogénesis tales como VEGFR-2.

Sumario de la invención Un aspecto de la presente invenció n proporciona un procedimiento mejorado para la preeparación del Compuesto I, éster de 2-[4- (4-fluoro-2-metil-1H-inddol-5-iloxi) -5-metilpirrolo[2, 1-f][1.2.4]triazin-6-iloxi]-1-meetiletilo del ácido [ (1R) , 2S]2-aminopropiónico, un nuevo inhibid or de VEGFR-2 actualmente en ensayos clínicos paraa el tratamiento del cáncer.

Un segundo aspecto de la presente paración del Compuesto C 25 de fórmula mediante una oxidación e inactivacióón continuas. El procedimiento continuo implica una mmejor transferencia de calor y el uso significativamente inferiorr de material en el reactor que en un proceso disscontinuo para prevenir el incremento térmico potencialmente ppeligroso.

Un tercer aspecto de la presentee invención proporciona una preparación y una ppurificación mejoradas del 5 Compuesto H, un precursor clave deel Compuesto I.

Un aspecto final de la presente invennción proporciona un procedimiento para tratar una ennfermedad proliferativa, que comprende administrar a una especcie de mamífero en necesidad del mismo, una cantidaad terapéuticamente eficaz del Compuesto I, en el que el Com puesto I se prepara usando las etapas del nuevo proocedimiento de la presente invención.

Los procedimientos de la presente invención tienen varias ventajas importantes sobre las síntesis anteriores del Compuesto I. En particular, debido aa la naturaleza altamente peligrosa de algunos de los reactivos, el procedimiento continuo desarrollado es la manera más segura encontrada para preparar los compuuestos intermedios para el compuesto I a escala comercial. Adicionalmente, el procedimiento proporciona sistemáticaamente el Compuesto I con una alta calidad para su uso como u na API farmacéutica.

Breve descripción de los dibujos La presente invención se ilustra por referencia a los dibujos adjuntos que se describen a c ontinuación.

La Figura 1 muestra la reacción de ooxidación y la organización general de la etapa 2.

Descripción detallada de la invencción La presente invención proporciona uun procedimiento mejorado para la preparación del Commpuesto I,

que comprende las etapas de a) hacer reaccionar el Compueesto A de fórmula con un agente de metilación, ttal como cloruro de metilmagnesio, en un disolvente adecuado para producir el Compuesto B de fórmula b) usar una reacción de oxidaación y de inactivación continuas para preparar el Commpuesto C de fórmula a partir del Compuesto B y después protección para convertir el Compuesto C en el Compuesto D de fórmula c) clorar el Compuesto D para producir el Compuesto E de fórmula d) que se acopla con el Compuesto F de fórmula para producir el Compuesto G de fórmula e) que posteriormente se desprotege y se hace reaccionar con óxido de (R) - (+) -propileno en un disolvente adecuado y opcionalmente se decristaliza para mejorar su calidad, para producir el Compuesto H de fórmula que se hace reaccionar con Cbz-L-alanina y un reactivo de acoplamiento para producir el Compuesto J de fórmula que se desprotege y se cristaliza para producir el Compuesto I cristalino, como Forma N-1. La Forma N-1 del Compuesto I se describe y se reivindica en el documento USSN 11/527.864, presentado el 27 de Septiembre de 2006, cuya materia objeto se incorpora por referencia en el presente documento.

Uso y utilidad

El Compuesto I es útil para inhibir las proteínas quinasas, tales como, por ejemplo, VEGF. Más específicamente, el Compuesto I inhibe los efectos de VEGF y de FGF que han sido asociados con la angiogénesis y/o la permeabilidad vascular aumentada tal como el cáncer. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende el Compuesto I y a un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; y al uso de esta composición farmacéutica en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos en mamíferos. En particular, la composición farmacéutica se puede usar para inhibir el crecimiento de los tumores sólidos primarios y recurrentes que están asociados con VEGF y con FGF, en especial los tumores que son significativamente dependientes de VEGF para su crecimiento y su propagación, que incluyen por ejemplo, cánceres de vejiga, hígado, células escamosas, cabeza, colorrectal, esofágico, ginecológico (tal como ovarios) , páncreas, mama, próstata, pulmón, vulva, piel, cerebro, tracto genitourinario, cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) , sistema linfático (tal como tiroides) , estómago, laringe y pulmón. En otra realización, el Compuesto I también puede ser útil en el tratamiento de trastornos no cancerosos tales como diabetes, retinopatía diabética, psoriasis, artritis reumatoide, obesidad, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías aguda y crónica, ateroma, reestenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y enfermedades oculares con proliferación de vasos retiniananos, retinopatía diabética, retinopatía por degeneración prematura y macular. El Compuesto I posee buena actividad frente al receptor VEGF de la tirosina quinasa mientras que posee alguna actividad frente a otras tirosina quinasas.

El Compuesto I también puede inhibir otros receptores de tirosina quinasas que incluyen FGFR, HER1 y HER2 y por lo tanto es útil en el tratamiento de trastornos proliferativos tales como psoriasis y cáncer. Se ha mostrado que el receptor de quinasa HER1 se expresa y se activa en muchos tumores sólidos que incluyen cáncer de pulmón de células no pequeñas, colorrectal y mama. De forma análoga, se ha mostrado que el receptor de quinasa HER2 se sobreexpresa en el cáncer de mama, ovario, pulmón y gástrico. Los anticuerpos monoclonales que reducen la abundancia del receptor HER2 o que inhiben la señalización mediante el receptor HER1 han mostrado eficacia antitumoral en estudios preclínicos y clínicos. Por lo tanto se espera que los inhibidores de las quinasas HER1 y/o HER2 tengan eficacia en el tratamiento de tumores que dependen de la señalización de cualquiera de los dos receptores. La capacidad del Compuesto I para inhibir HER1 se añade adicionalmente a su uso como agente antiangiogénico.

El tratamiento para reducir la permeabilidad antiproliferativa, antiangiogénica y/o vascular que se ha definido anteriormente en el presente documento se puede aplicar como una terapia única o puede implicar, además del Compuesto I, una u otras sustancias y/o tratamientos más. Dicho tratamiento combinado se puede conseguir por medio de la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. El Compuesto I también puede ser útil en combinación con otros agentes anticáncer y citotóxicos y tratamientos conocidos, que incluyen radiación. Si se formulan como una dosis fija, dichos productos de combinación usan el Compuesto I en el intervalo de dosificación que se describe a continuación y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de dosificación aprobado. El Compuesto I se puede usar secuencialmente con agentes anticáncer o citotóxicos y tratamiento conocidos, que incluyen radiación cuando es inapropiada una formulación de la combinación.

En el campo de la oncología médica es... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la prepara ción del Compuesto I de fórmula que comprende las etapas de a) hacer reaccionar el Compueesto A de fórmula con un agente de metilación enn un disolvente adecuado para producir el Compuesto B de fórmula b) que se hace reaccionar en uuna oxidación continua seguido de una reacción de innactivación para preparar el Compuesto C de fórmula y protección para convertir el CCompuesto C en el Compuesto D de fórmula c) cloración del Compuesto D p

d) que se acopla con el Compuesto F de fórmula para producir el Compuesto G de la fórmula, que se cristaliza opcionalmente para mejorar la calidad, y

e) que se desprotege posteriormente y se hace reaccionar con óxido de (R) - (+) -propileno en un disolvente adecuado, y que se recristaliza opcionalmente para mejorar la calidad, para producir el Compuesto H de fórmula f) que se hace reaccionar con una Cbz-L-alanina y con un agente de acoplamiento para producir el Compuesto J de fórmula g) que se desprotege y se cristaliza para producir el Compuesto I cristalino.

2. Un procedimiento de reacción continua para la preparación del Compuesto C de fórmula a partir del Compuesto B de fórmula que comprende la oxidación del Compuesto B en un reactor continuo a través del que se ponen en contacto una solución del Compuesto B y peróxido de hidrógeno y un ácido, mientras que se están enfriando, mientras que circulan de manera continua a través del reactor.

3. El procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 2 en el que el Compuesto C, que no está aislado, se protege con cloruro de pivaloílo y con una base para producir el Compuesto D.

4. El procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 2 en el que el procedimiento de reacción continua implica llevar a cabo la reacción a través de una zona de baja temperatura y una zona de alta temperatura estrictamente controlada para evitar el incremento térmico.

5. El procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 4 en el que la temperatura de los reactivos en la zona de baja temperatura se mantiene en un intervalo de aproximadamente 0-5 ºC.

6. El procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 4 en el que la temperatura de los reactivos en la zona de alta temperatura se mantiene en un intervalo de aproximadamente 12-18 ºC.

7. El procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 2 en el que la corriente de la reacción se inactiva con un 20 agente reductor y el pH está ajustado.

8. El procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 7 en el que el agente reductor que es usado es bisulfito sódico.

9. El procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 2 en el que el ácido que es usado es ácido metanosulfónico.

10. El procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 7 en el que el pH de inactivación es ajustado continuamente entre 6, 3 y 8, 5 usando amoníaco.

11. El procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 1 en el que el Compuesto H se hace reaccionar con Cbz-Lalanina en presencia de THF o de acetato de etilo y un agente de acoplamiento de -5 a 5 ºC para producir el Compuesto J, que después es desprotegido para producir el Compuesto I.

12. El procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 11 en el que el agente de acoplamiento es EDAC-HCl.

13. El procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 1 en el que el Compuesto I es cristalizado a partir de acetato de etilo/heptanos o de acetato de butilo/heptanos.

14. El procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 1 en el que en la etapa e) se usa NaOMe en acetonitrilo y óxido de (R) - (+) -propileno en agua para producir el Compuesto H.

15. El procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 14 en el que el Compuesto G es desprotegido y después se hace reaccionar con óxido de propileno para producir el Compuesto H.

16. El procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 14 en el que el Compuesto H es recristalizado opcionalmente usando acetona y agua.