Poliolefinas reticuladas para aplicaciones biomédicas y método para fabricarlas.

Un copolímero que comprende:

(a) una pluralidad de unidades constitutivas de por lo menos un monómero de iso-olefina ramificado catiónicamentepolimerizable seleccionado entre isobutileno,

2-metil-1-buteno, 2-metil-1-penteno y 2-metil-1-hexeno;

(b) una pluralidad de unidades constitutivas derivadas de por lo menos un monómero de olefina catiónicamentepolimerizable que tienen un grupo benzociclobuteno (BCB) colgante; y, opcionalmente,

(c) una pluralidad de unidades constitutivas derivadas de por lo menos un monómero formador de vidrio.

Poliolefinas reticuladas para aplicaciones biomédicas y método para fabricarlas.

Antecedentes de la invención

Campo de la invención La invención se refiere a materiales poliméricos. Los materiales poliméricos son particularmente adecuados para aplicaciones biomédicas, tales como un componente de una lente intraocular.

Estado de la técnica Los polímeros se han utilizado en aplicaciones biomédicas durante mucho tiempo. Los primeros estudios in vivo de implantes poliméricos revelaron que los polímeros son susceptibles a degradación en entornos fisiológicos y pierden integridad con el transcurso del tiempo. Un análisis detallado de la relación entre la estructura y las biopropiedades condujo al descubrimiento de Pinchuk de la bioestabilidad superior de los materiales basados en poliisobutileno. La aplicación biomédica de los materiales basados en poliisobutileno se describe en las patentes de Estados Unidos núm. 5.741.331; 6.102.939; 6.197.240; 6.545.097; y 6.855.770. La primera aplicación comercial de dichos materiales es el uso de SIBS en el Stent TAXUS® de Boston Scientific Corporation, que se considera el lanzamiento más exitoso de la historia de un dispositivo biomédico.

SIBS es un copolímero de tres bloques termoestable que consiste en poliisobutileno (PIB) como el bloque central de caucho y poliestireno (PS) como los bloques laterales duros. Debido a la inmiscibilidad de PTB y PS, el material SIBS tiene una morfología separada de microfases en la que la fase de PS forma reticulaciones físicas en la matriz de la fase PIB de caucho. Debido a la naturaleza termoplástica de la reticulación, el material SIBS se deforma y puede perder su dimensión. SIBS no tolera la alta temperatura de esterilización en autoclave debido a la limitación por la temperatura de transición vítrea del PS. Como consecuencia, la esterilización de SIBS es difícil, ya que la gamma-esterilización rompe el SIBS y la esterilización de óxido de etileno es engorrosa.

PIB se reticula comúnmente a través de vulcanización. Primero, el isobutileno se copolimeriza con dienos conjugados en una pequeña fracción (1-5%) , tales como butadieno, de modo que hay dobles enlaces carbonocarbono en el elemento principal que proporcionan sitios para vulcanización; en segundo lugar, el copolímero isobutileno/butadieno se calienta con azufre y se reticula mediante el azufre. Para acelerar el proceso de vulcanización, o bien el polímero se activa como en el caso de caucho halo-butílico, o se añaden aceleradores tales como resinas, óxido de zinc, xantatos y sistemas quinoides. Un proceso de vulcanización extremadamente rápido implica mezclar disolución de caucho butílico con monocloruro de azufre a temperatura ambiente (Erman et al, Macromolecules, Vol. 33, 2000, 4822-4827) . Las sustancias químicas utilizadas para vulcanización de caucho butílico son tóxicas para el cuerpo humano. La extracción por disolvente es necesaria para la eliminación de residuos tóxicos, pero la extracción completa es difícil y demanda mucho tiempo.

PIB puede reticularse utilizando química de silicona. Kaneka desarrolló PIB funcional telequélico (marca: Epion) con grupos terminales de sililo o alilo, que pueden reticularse por humedad o añadiendo silanos. Faust et al describieron un PIB de sililo virtualmente telequélico, que se somete a reticulación a temperatura ambiente como se describe en la patente de Estados Unidos núm. 6268451.

Los derivados de benzociclobuteno y 1-hexeno se analizaron en Fishback et al., “A New Non-Toxic, Curing Agent for Synthetic Polyolefins, ” Bio-Medical Materials and Engineering, Vol. 2, pág. 83-87.

Fishback preparó polímeros que contenían 1-hexeno, alil-benzociclobuteno y un dieno, o bien 7-metil-1, 6-octadieno o 5-metil-1, 4-hexadieno, utilizando técnicas de polimerización de radicales libres. Si bien el polímero demostró mejores propiedades, requiere negro de humo de gas natural como carga, y es polimerizable solamente a través de técnicas de química de radicales libres que necesitan el uso de iniciadores de radicales libres. Además, existe la necesidad de extraer los polímeros no reticulados para quitar los iniciadores del sistema, ya que si no se extraen, los iniciadores dejarían el polímero con un color púrpura indeseable.

Los copolímeros de un comonómero de olefina que tienen un grupo benzociclobuteno colgante (en lo sucesivo "grupo BCB") con ciertos otros comonómeros de alqueno (tales como monómeros de alfa-metil-estireno y monómeros de tipo norborneno iso-olefínico) se conocen, respectivamente, de los documentos, WO2004/072133 y WO2004/073018. Los copolímeros, que son reticulables por encima de 180°C y pueden producirse por polimerización catiónica, se proponen para elaborar semiconductores con espacio de aire.

Hemos desarrollado ahora otros copolímeros de comonómeros de olefina catiónicamente polimerizables que tienen un grupo BCB colgante con comonómeros de iso-olefina seleccionados, donde los copolímeros son útiles, entre otros, en dispositivos médicos implantables, y en particular para lentes intraoculares.

El copolímero de acuerdo con la presente invención comprende:

(a) una pluralidad de unidades comonoméricas derivadas de por lo menos un monómero de iso-olefina catiónicamente polimerizable seleccionado entre isobutileno, 2-metil-1-buteno, 2-metil-1-penteno y 2-metil-1-hexeno;

(b) una pluralidad de unidades comonoméricas derivadas de por lo menos un monómero de olefina catiónicamente polimerizable que tiene un grupo BCB colgante; y, opcionalmente

(c) una pluralidad de unidades comonoméricas que incluyen por lo menos un monómero formador de vidrio.

El copolímero de acuerdo con la invención se produce por polimerización catiónica, como se describe en las reivindicaciones anejas.

Típicamente, cada una de las unidades comonoméricas respectivas ocurre en la molécula de copolímero a una frecuencia de por lo menos 2 veces, y más típicamente por lo menos 50, 100, 1000 o más veces.

El copolímero de acuerdo con lo invención es bioestable, exhibe mayor resistencia a la tracción, no requiere una carga y es adecuado para muchas aplicaciones. El copolímero puede reticularse en un modo tal que tenga mejor resistencia a la deformación y/o estabilidad dimensional, especialmente al tensionarse o a temperaturas elevadas. El copolímero puede reticularse químicamente a temperaturas elevadas (p. ej., superiores a 180ºC) sin adición o evolución de pequeñas moléculas y puede soportar esterilización a alta temperatura.

El copolímero incluye, en forma copolimerizada, una iso-olefina ramificada que tiene 4 a 7 átomos de carbono que es catiónicamente polimerizable; un comonómero de olefina catiónicamente polimerizable que contiene BCB como grupo colgante; y opcionalmente un comonómero formador de vidrio. El copolímero puede adoptar diversas formas, tales como un copolímero aleatorio lineal, un copolímero de bloque lineal, un copolímero aleatorio estrella y un copolímero de bloque estrella u otras formas de copolímeros hiper-ramificadas. El copolímero preferiblemente se somete a reacción de reticulación a temperaturas elevadas (preferiblemente encima de 180ºC) .

Cambiando la composición y la estructura copolimérica pueden obtenerse materiales con dureza y densidad de reticulación variables para diversas aplicaciones biomédicas. Los ejemplos de dichos usos incluyen dispositivos médicos implantables tales como válvulas Los ejemplos de dichos usos incluyen dispositivos implantables tales como válvulas cardiacas sintéticas, dispositivos de cierre farmacéutico, discos vertebrales, meniscos articulares, ligamentos artificiales, meniscos artificiales, injertos vasculares, bloques conectores de marcapasos y aislantes de plomo, tubos de drenaje para glaucoma, lentes intraoculares y similares. La presente invención comprende por lo tanto artículos, tales como lentes intraoculares, hechos a partir del copolímero de acuerdo con la invención.

La liberación de moléculas pequeñas que pueden causar inflamación cuando se introducen en el cuerpo es característica de PIB curados y terminados con sililo de la técnica anterior; como moléculas pequeñas incluyen metanol, etanol, ácido acético, cloro y similares. El copolímero de acuerdo con la invención evita la liberación de dichas moléculas.

Como se indicó, el copolímero de acuerdo con la invención en general se cura a temperaturas elevadas, tal como encima de 180ºC. Debido al anillo de cuatro miembros deformado, el benzociclobuteno (BCB) , se convierte a oxilileno a temperaturas encima de 180ºC. A dichas temperaturas elevadas, el grupo BCB se somete a reacciones Diels-Alder... [Seguir leyendo]

1. Un copolímero que comprende:

(a) una pluralidad de unidades constitutivas de por lo menos un monómero de iso-olefina ramificado catiónicamente polimerizable seleccionado entre isobutileno, 2-metil-1-buteno, 2-metil-1-penteno y 2-metil-1-hexeno;

(b) una pluralidad de unidades constitutivas derivadas de por lo menos un monómero de olefina catiónicamente polimerizable que tienen un grupo benzociclobuteno (BCB) colgante; y, opcionalmente,

(c) una pluralidad de unidades constitutivas derivadas de por lo menos un monómero formador de vidrio.

2. Un copolímero según la reivindicación 1, en el que dicho monómero de olefina que tiene un grupo BCB colgante tiene la fórmula en la que R es hidrógeno y n es 0; o R es alquilo y n es un entero entre 0 y 3.

3. Un copolímero según la reivindicación 2, en el que dicho monómero de olefina que tiene un grupo BCB colgante BCB es 4-vinilbenzociclobuteno, 2- (4-benzociclobutenil) -propeno o 2-metil-3- (4-benzociclobutenil) -propeno.

4. Un copolímero según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho monómero formador de vidrio es 15 uno o más de estireno, indeno, a-metilestireno, p-terc-butilestireno, p-cloroestireno y norborneno.

5. Un copolímero según la reivindicación 1, en el que el monómero de alqueno es isobutileno, el monómero de olefina que tiene un grupo BCB colgante es 4-vinil benzociclobuteno y el monómero formador de vidrio es estireno.

6. Un copolímero según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que es un copolímero aleatorio, un copolímero de bloque o un polímero termoestable.

7. Un copolímero según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que es un copolímero de bloque en el que el monómero de olefina polimerizable que tiene un grupo benzociclobuteno colgante está presente en una cantidad de 0, 01 a 60% mol de las unidades constitutivas del copolímero de bloque.

8. Un método para preparar un copolímero, que comprende polimerizar catiónicamente: (a) . por lo menos un comonómero de iso-olefina ramificado seleccionado entre isobutileno, 2- metil-1-buteno, 2-metil

1-penteno y 2-metil-1-hexeno; (b) . por lo menos un comonómero de olefina que tienen un grupo benzociclobuteno (BCB) colgante; y opcionalmente (c) por lo menos un comonómero formador de vidrio.

9. Un método según la reivindicación 8, en el que dicho comonómero de olefina que tiene un grupo BCB colgante tiene la fórmula en la que R es hidrógeno y n es 0; o R es alquilo y n es un entero entre 0 y 3.

10. Un método según la reivindicación 8 o 9, en el que la polimerización comprende polimerización catiónica viva.

11. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en el que la polimerización tiene lugar en presencia de un iniciador que comprende 5-terc-butil-1, 3-bis (1-metoxi-1- metiletil) benceno.

12. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, que además comprende la etapa de exponer el copolímero a temperaturas de por lo menos 180ºC para iniciar la reticulación, y para formar un copolímero termoestable.

13. Una lente intraocular formada a partir de un copolímero según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o producida por un método según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12.

14. Una lente intraocular según la reivindicación 13, en la que el copolímero comprende además plastificantes y/o cargas radiopacas.

15. Una lente intraocular según la reivindicación 13 o 14, en la que el copolímero tiene un índice de refracción de 1, 525 a 1, 535.