Polímeros hiperramificados basados en ciclodextrinas y poli(amidoaminas) para la liberación controlada de fármacos insolubles.

Polímeros hidrosolubles hiperramificados obtenibles mediante la poliadición de Michael de α

-, ß- y γ-ciclodextrinasy aminas a bisacrilamidas, caracterizados porque dichas unidades de ciclodextrina están ligadas mediante enlacesde tipo éter a segmentos de poli(amidoamina.

Polímeros hiperramificados basados en ciclodextrinas y poli (amidoaminas) para la liberación controlada de fármacos insolubles

Campo de la invención La presente invención se refiere a sistemas de liberación controlada de fármacos y, en particular, comprende el uso de polímeros hidrófilos capaces de formar complejos y disolverse en fármacos muy hidrófobos en vehículos acuosos, en particular fármacos antitumorales tales como los taxanos (paclitaxel o docetaxel) , camptotecina y derivados de la misma y etopósido, de modo que se puedan administrar también mediante inyección. Hasta la fecha, estos fármacos se encuentran entre los fármacos más potentes que se conocen contra ciertos tipos de cáncer, pero su administración acarrea graves problemas debido a su insolubilidad. La presente invención también se aplica a los fármacos antivirales moderadamente solubles tales como aciclovir, y los fármacos relacionados, que presentan las mismas limitaciones en cuanto a la solubilidad.

Antecedentes tecnológicos El problema de la administración de los taxanos (paclitaxel o docetaxel) , la camptotecina y sus derivados, el etopósido y compuestos antivirales poco hidrosolubles (tales como el aciclovir) , aún no se ha resuelto de manera satisfactoria, a pesar de los numerosos esfuerzos descritos en la bibliografía. Todos los fármacos mencionados anteriormente provocan efectos secundarios graves en los pacientes, por ejemplo, neuropatías periféricas, bradicardia, y toxicidad en las membranas mucosas y en el sistema venoso.

A modo de ejemplo, el paclitaxel en la actualidad se formula a una concentración de 2 mg/ml con el derivado polietoxilado del aceite de ricino Cremophor EL®, que contiene etanol al 50%. La preparación se administra mediante inyección. Habitualmente, se produce una hipersensibilidad grave al paclitaxel relacionada con el Cremophor EL® usado para su administración. Como consecuencia de ello, los pacientes reciben un pretratamiento bien de desametasona por vía oral o de difenhidramina y ranitidina por vía intravenosa antes de la administración del paclitaxel para reducir el riesgo de padecer hipersensibilidad. Este pretratamiento y los riesgos relacionados para el paciente no necesariamente evitaría el uso de Cremophor®. Además, el coste del tratamiento con paclitaxel se reduciría significativamente.

En la bibliografía, se están describiendo muchos esfuerzos realizados para mejorar la administración de los taxanos a pacientes, pero hasta la fecha, aparentemente, ninguno de ellos ha proporcionado mejoras definitivas. Entre dichos esfuerzos, cabe mencionar los siguientes:

• Nanoesferas de copolímeros de bloque cargadas con paclitaxel, por ejemplo, compuestos biodegradables de metoxi-PEG-policaprolactona (S. Yeon Kim, et al. Biomaterials 22 (2001 1697-1704) ) o metoxi-PEG-polilácticoco-glicólico (PLGA) (Ji-Heung Kim et al. “Polymers for advanced technologies”, 10 649, 1999) o poli (L-lisinacitramidaimida) hidrofobizada (M. Vert et al. Journal of Bioactive and compatible polymers, Vol. 15 N.º 2, 99-114 (2000) .

• Polímeros conjugados con dichos polímeros hidrosolubles como ácido poliglutámico, ácido poliaspártico o polilisina (documento US 6.441.025) o profármacos conjugados con derivados de polietilenglicol.

• Complejos de inclusión de paclitaxel con ciclodextrinas. Las ciclodextrinas son oligosacáridos cíclicos con 6-8 unidades glucosídicas enlazadas por un enlace a-1-4 y se caracterizan por una cavidad hidrófoba en sus estructuras, capaces de disolver fármacos insolubles en agua. A modo de ejemplo, se sabe que la 2-6-dimetil-ºciclodextrina forma compuestos de inclusión con el paclitaxel, con una solubilidad de 2, 3 mmol/l (aproximadamente 3 g/l) (H. Hamahada et al., Journal of Bioscience and Bioengineering, 2006, 102, 369-371) . El principal inconveniente de los complejos de inclusión de lo taxanos con ciclodextrinas modificadas es su baja solubilidad en medios acuosos. En la práctica, la formación de complejos mediante la mezcla de soluciones de paclitaxel en disolventes hidrosolubles, por ejemplo, en alcoholes, con soluciones acuosas de derivados de ciclodextrina, en principio, parece prometedora. Sin embargo, las soluciones transparentes resultantes, con el tiempo, vuelven a liberar paclitaxel insoluble, que se resta del complejo, ya que cristaliza por separado. La liofilización de la solución de paclitaxel seguida de la redisolución del residuo en agua también falla, ya que incluso en este caso el paclitaxel cristaliza. Este problema se resuelve sólo en cierta medida con el uso de moléculas de dímeros de ciclodextrina. Además, las ciclodextrinas individuales se ligan entre sí en estos dímeros mediante puentes de tipo amina, dando a la molécula cierta toxicidad.

• Polímeros lineales de ciclodextrina en los que los grupos de ciclodextrina tienen una distribución aleatoria a lo largo de la cadena polimérica. Estos polímeros sufren, en la formación de complejos con el paclitaxel o fármacos similares, las mismas restricciones que las ciclodextrinas libres, pues la cooperación de las diferentes unidades de ciclodextrina presentes en el polímero se ve obstaculizada en tanto en cuanto se distribuyen a lo largo de la cadena polimérica y, por lo tanto, están alejadas cuando el polímero de la solución adquiere una configuración relativamente distendida.

En cuanto a la camptotecina, para superar sus problemas de estabilidad (apertura del anillo de lactona en la forma carboxilato) y de solubilidad, se han investigado varios enfoques. En particular, la formación de complejos con las aciclodextrinas aumenta la estabilidad de la camptotecina, mejorando de este modo la solubilidad y el perfil de citotoxicidad (Kang et al. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2002, 15, 163-170) .

El aciclovir tiene una semivida corta (de aproximadamente 2 h) y su absorción no es completa (biodisponibilidad del aproximadamente 15-30%) . Debido a su limitada biodisponibilidad oral, el aciclovir se debe tomar por vía oral cinco veces al día (200 mg cada 4 h) , mientras que las formulaciones intravenosas (5 mg/kg) se deben administrar cada 8 horas durante al menos 5 días. Además, la dosis intravenosa de aciclovir se debe administrar lentamente durante 1 hora para evitar su precipitación en los túbulos renales.

Para aumentar la eficacia de los fármacos antivirales, se han propuesto diversos enfoques de administración como la encapsulación en nanocápsulas de poli (iso-butilcianoacrilato) (Hillaireau et al., Int. J. Pharm. 2006, 324, 37-42) . Los sistemas de administración de partículas podrían ser capaces de promover la liberación sostenida del fármaco antiviral. Se han desarrollado micropartículas de PLGA que contienen aciclovir para la administración tópica (de Jalon, 2001, 226, 181, 184) y las nanopartículas cargadas con aciclovir mostraron una mayor eficacia contra el virus del herpes simple I en cultivo celular (de Jelon et al., Europ. J. Pharm. Biopharm. (2003) 56, 183-187) . Mediante un procedimiento de reticulación en emulsión, se han preparado microesferas de redes poliméricas semiinterpenetrantes de acrilamida injertada en dextrano o quitosano que portan hasta un 79% de aciclovir (Rokhade et al., Carbohydrate Polym. (2007) 605-607) .

También se han diseñado profármacos para aumentar la biodisponibilidad oral del aciclovir (Eur. J. Pharmac. Sci. 2004, 23, 319-325) .

Se puede disolver un copolímero de poli (amidoamina) (PAA) con º-ciclodextrina mediante la complejación de hasta el 11% p/p del fármaco, mostrando el complejo de aciclovir una actividad antiviral mayor que la del fármaco libre contra el virus herpes simple de tipo I en cultivos celulares (Bencini et al. J. Control. Publicación de 2008, 126, 1725) .

El documento US 5.985.916 está dirigido a la síntesis de polímeros de poli (amidoamina) mediante poliadición de transferencia de hidrógenos de una amina secundaria a una bisacrilamida (véanse las Figuras 1B y 2) . La Figura 3 muestra el producto de reacción de ácido 2, 2’-bis-acrilamidoacético, aminometilciclodextrina y 2-metil-piperazina, preparado mediante la reacción de poliadición de Michael. El polímero hidrosoluble hiperramificado obtenido (véase la columna 2, líneas 43-44) también se usa en una formulación farmacéutica para aumentar la solubilidad de fármacos insolubles en agua (véase la columna 2, líneas 24-27) . Sin embargo, los macrociclos de ciclodextrina y las estructuras de poli (amidoamina) están ligados a través de un grupo de amina terciaria (véase la figura 3) .

Divulgación detallada de la invención La presente invención se refiere a nuevos polímeros hiperramificados en los que las unidades de ciclodextrina están ligadas... [Seguir leyendo]

1. Polímeros hidrosolubles hiperramificados obtenibles mediante la poliadición de Michael de a-, y º- yyy-ciclodextrinas y aminas a bisacrilamidas, caracterizados porque dichas unidades de ciclodextrina están ligadas mediante enlaces de tipo éter a segmentos de poli (amidoamina) .

2. Los polímeros según lo reivindicado en la reivindicación 1, en los que al menos uno de los grupos hidroxilo de la a-dextrina, yº-dextrina oyy-ciclodextrina, o derivados de las mismas, se ha transformado en grupos metoxilo.

3. Los polímeros según lo reivindicado en la reivindicación 1 ó 2, en los que los segmentos de poliamido-amino tienen la fórmula:.

en la que:

R1 y R3, que pueden ser iguales o diferentes, son H o un grupo alquilo C1-4; R2 es un grupo alquileno C1-4; o

R1, R2 y R3 forman parte de una sola estructura cíclica que, a su vez, porta sustituyentes laterales seleccionados del grupo que consiste en R1 y R3, siendo R1 y R3 como se definen anteriormente; R4 y R6, que pueden ser iguales o diferentes, son H o un grupo alquilo C1-6, o un grupo alquilo C1-6 que porta, a su vez, sustituyentes laterales seleccionados entre R1 y R3, siendo R1 y R3 como se definen anteriormente; o R4, R5 y R6 forman parte de una sola estructura cíclica que, a su vez, porta sustituyentes laterales seleccionados del grupo que consiste en R1, R2 y R3, siendo R1, R2 y R3 como se definen anteriormente; o R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son grupos alquilo o alquileno como los definidos anteriormente y que portan, a su vez, otros sustituyentes adicionales seleccionados entre grupos de amina primaria, secundaria o terciaria; grupos carboxílicos; grupos sulfónicos; grupos fosfóricos; grupos hidroxilo de alcohol; n varía de 1 a 50, preferentemente, de 2 a 10.

4. Formulaciones farmacéuticas que comprenden un polímero según lo reivindicado en las reivindicaciones 1-3 como un agente de solubilización para fármacos insolubles en agua.

5. Las formulaciones farmacéuticas según lo reivindicado en la reivindicación 4, en las que los fármacos están 30 seleccionados entre taxanos, camptotecina y sus derivados, etopósido y aciclovir.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, en la que los taxanos son paclitaxel o docetaxel.