Polímero insoluble en agua: recubrimientos de película de polisacáridos solubles en agua indigeribles para elegir como objetivo el colon.

Una forma farmacéutica de suministro de liberación controlada para liberación controlada de un ingrediente activo,

que comprende un núcleo, estando dispersado un ingrediente activo o disuelto en dicho núcleo, recubierto por unamezcla polimérica de:

o al menos un polímero insoluble en agua y

o al menos un polisacárido soluble en agua indigerible

Polímero insoluble en agua: recubrimientos de película de polisacáridos solubles en agua indigeribles para elegir como objetivo el colon Campo de la invención La presente invención se refiere a una forma farmacéutica de suministro de liberación controlada para el suministro controlado del ingrediente o los ingredientes activos. La presente invención también se refiere al uso y método para fabricar la misma.

Antecedentes de la invención Fijar como objetivo el colon puede ser muy útil para muchos tratamientos con fármacos, incluyendo el tratamiento de enfermedades del intestino inflamado, tales como la Enfermedad de Crohn (CD) y Colitis Ulcerosa (UC) (por sus siglas en inglés) .

Si se administra de manera oral un fármaco que actúe localmente usando una forma farmacéutica convencional, la última se disuelve rápidamente en el contenido del estómago, el fármaco se libera y es probable que se absorba en el torrente circulatorio. Esto conduce a concentraciones de fármaco sistémicas elevadas y, así, un riesgo aumentado de efectos secundarios no deseados y al mismo tiempo a concentraciones bajas de fármaco en el sitio de acción en el colon, dando como resultado una eficacia terapéutica deficiente. Estas restricciones se pueden superar si se suprime la liberación de fármaco en el estómago e intestino delgado y se controla en el tiempo en el colon. Este tipo de suministro de fármaco específico del sitio al colon también puede ofrecer una oportunidad interesante para que se absorban los fármacos de proteínas y péptidos en la circulación sistémica en la administración oral.

Para permitir fijar como objetivo el colon, se puede embeber el fármaco, por ejemplo, dentro de un formador de matriz polimérica o comprimidos o gránulos cargados de fármaco tales como perlas esféricas, aproximadamente 0, 51 mm de diámetro; se puede recubrir con una película polimérica. En la región gastrointestinal superior (GIT, por sus siglas en inglés) , la permeabilidad de las redes poliméricas para el fármaco debería ser baja, mientras que las barreras macromoleculares deben llegar a ser permeables una vez que se alcanza el colon. Este aumento en la permeabilidad del fármaco de las redes poliméricas en el sitio de acción podía ser inducido por: (i) un cambio en el pH del contenido de la GIT, (ii) un cambio en la calidad y/o cantidad de las enzimas a lo largo de la GIT o (iii) cambios estructurales significativos dentro de la forma farmacéutica que ocurren después de un tiempo de retardo predeterminado (por ej., formación de grietas en los recubrimientos de la película permeables de manera deficiente que proporcionan modelos de liberación de fármacos intermitente) . Alternativamente, la liberación de fármaco ya puede empezar en el estómago y continuar por toda la GIT, a una velocidad que sea suficientemente baja para asegurar que el fármaco esté aún dentro de la forma farmacéutica una vez que se alcanza el colon.

Un intento para resolver el problema de fijar como objetivo el colon se desvela en la patente de EE.UU. 2005220861A que se refiere a una formulación de liberación controlada para el suministro de metasulfobenzoato sódico de prednisolona. La formulación comprende metasulfobenzoato sódico de prednisolona rodeado por un recubrimiento que comprende amilosa vítrea, etilcelulosa y sebacato de dibutilo, en el que la proporción de amilosa a etilcelulosa es de (1:3, 5) a (1:4, 5) y en el que la amilosa es amilosa de maíz o mijo. Por el contrario a la solicitud de patente americana número EE.UU. 2005220861, el sistema descrito en la presente invención se adapta a la condición patológica de los pacientes. Este es un aspecto muy decisivo, debido a que para permitir que se fije como objetivo el colon la forma farmacéutica debe llegar a ser más permeable para el fármaco una vez que se alcanza el colon. Esto se puede asegurar, por ejemplo, por una degradación preferente de un compuesto que impide la liberación rápida del fármaco en la región gastrointestinal superior. Esta degradación específica del sitio puede basarse en diferencias significativas en la calidad y cantidad de enzimas presentes en la región gastrointestinal superior frente al colon. Este compuesto no se debería degradar en la región gastrointestinal superior (e impedir la liberación de fármaco) , sino que se debería degradar en el colon (y, así, permitir la liberación de fármaco) . La realización de este tipo de sistemas de suministro de fármacos avanzados depende fundamentalmente de las condiciones ambientales en el colon de los pacientes, en particular de los tipos y las concentraciones de las enzimas presentes en el colon. Es conocido y ha sido documentado en la bibliografía que la condición patológica puede afectar de manera significativa a la calidad y cantidad de la microflora que segrega la enzima en la región gastrointestinal. Esto es verdad en particular para la microflora en el colon de pacientes que padecen enfermedades del intestino inflamado: la calidad y cantidad de las enzimas presentes en el colon de un paciente puede variar significativamente, así, de aquéllas en un individuo sano. Por consiguiente, la realización de este tipo de sistemas de suministro de fármacos puede verse afectada de manera significativa por la condición patológica. Los sistemas que están basados en la degradación preferente por enzimas que no están presentes en concentraciones suficientes en la condición patológica en el colon del paciente, fracasan. La presente invención se refiere por primera vez a formas farmacéuticas que permiten el suministro controlado de ingrediente activo en condiciones fisiopatológicas: en heces de pacientes que padecen enfermedades del intestino inflamado. Así, la realización de estas formas farmacéuticas se asegura en las condiciones fisiopatológicas determinadas in vivo. Esto es decisivo para el éxito y la seguridad del tratamiento.

La patente de EE.UU. 6534549 se refiere a un método para producir una forma farmacéutica de liberación controlada que comprende una mezcla de un polímero formador de película sustancialmente insoluble en agua y amilosa en un sistema disolvente que comprende (1) agua y (2) un disolvente orgánico miscible en agua que por sí mismo puede disolver el polímero formador de película, se pone en contacto con un material activo y se seca la composición resultante. La forma farmacéutica es adecuada en particular para suministrar agentes terapéuticos al colon. Por el contrario a la presente invención, esa descripción estudia sistemas de suministro de fármacos preparados usando un disolvente orgánico. Este no es el caso en la presente invención. El uso de disolventes orgánicos implica varias preocupaciones, incluyendo la toxicidad y preocupaciones ambientales así como peligros de explosión. Además, el uso de amilosa implica la extracción de este polímero y su estabilización. La amilosa se extrae de almidón después de una etapa de hidrólisis y de una purificación. Este procedimiento es complejo y difícilmente utilizable a un nivel industrial. Esta formulación no tiene en cuenta la cinética de liberación del fármaco para pacientes que padecen enfermedades del intestino inflamado. Se tiene que señalar que los tipos y las cantidades de bacterias presentes en el colon de pacientes de la enfermedad del intestino inflamado pueden diferir significativamente de los de individuos sanos. Así, los tipos y las cantidades de enzimas segregadas por estas bacterias y que están en contacto con el sistema de suministro de fármacos pueden diferir significativamente. Por consiguiente, la realización del sistema de suministro de fármacos puede diferir significativamente.

Sumario de la invención Un objeto de la presente invención es proporcionar una forma farmacéutica de suministro para controlar la velocidad y extensión de un ingrediente activo, por ejemplo, sin limitación un ingrediente farmacéutico activo, ingredientes activos biológicos, químicos, nutricéuticos, agrícolas o nutricionales.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar nuevos recubrimientos de película poliméricos que permitan fijar como objetivo de fármacos específicos de sitio al colon y que se puedan usar para pacientes que padecen enfermedades del intestino inflamado así como para pacientes con un colon sano.

Un objeto más de la presente invención es proporcionar nuevos recubrimientos de película poliméricos con una estabilidad mecánica suficiente para resistir la tensión de cizallamiento a que están expuestos en la GIT superior (debido a la motilidad gastrointestinal) y para resistir la presión hidrostática potencialmente significativa desarrollada dentro de las formas farmacéuticas debido a la penetración de agua en los sistemas en contacto con medios... [Seguir leyendo]

1. Una forma farmacéutica de suministro de liberación controlada para liberación controlada de un ingrediente activo, que comprende un núcleo, estando dispersado un ingrediente activo o disuelto en dicho núcleo, recubierto por una mezcla polimérica de:

o al menos un polímero insoluble en agua y

o al menos un polisacárido soluble en agua indigerible.

2. La forma farmacéutica de suministro de liberación controlada según la reivindicación 1, en la que el polisacárido soluble en agua, indigerible, se selecciona del grupo que consiste en: xilooligosacáridos, inulina, oligofructosas, fructo-oligosacáridos (FOS) , lactulosa, galactomananos e hidrolisatos adecuados de los mismos, polidextrosa indigerible, dextrinas indigeribles e hidrolisatos parciales de las mismas, trans-galacto-oligosacáridos (GOS) , xilooligosacáridos (XOS) , acemananos, lentinanos o beta-glucanos e hidrolisatos parciales de los mismos, polisacáridos-K (PSK) , maltodextrinas indigeribles e hidrolisatos parciales de los mismos o su mezcla.

3. La forma farmacéutica de suministro de liberación controlada según la reivindicación 2, que comprende al menos una maltodextrina indigerible o una dextrina indigerible que tiene entre 15 y 35% de 1->6 enlaces glucósido, un contenido en azúcar reductor menor que 20%, un índice de polimolecularidad menor que 5 y una masa molecular media numérica Mn a lo sumo igual a 4.500 g/mol.

4. La forma farmacéutica de suministro de liberación controlada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la proporción de polisacárido soluble en agua indigerible: polímero insoluble en agua está entre 1:2 y 1:8.

5. La forma farmacéutica de suministro de liberación controlada según la reivindicación 4, en la que la proporción de polisacárido soluble en agua indigerible: polímero insoluble en agua está entre 1:3 y 1:6.

6. La forma farmacéutica de suministro de liberación controlada según las reivindicaciones 1 a 5, en la que el núcleo tiene un nivel de recubrimiento de 5% a 30%.

7. La forma farmacéutica de suministro de liberación controlada según la reivindicación 6, en la que el núcleo tiene un nivel de recubrimiento de 10% a 20%.

8. La forma farmacéutica de suministro de liberación controlada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la mezcla polimérica comprende un plastificante, preferiblemente en un contenido entre 25% y 30% p/p referido al contenido en polímero insoluble en agua.

9. La forma farmacéutica de suministro de liberación controlada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el polímero insoluble en agua se selecciona del grupo que consiste en: polímeros de éster acrílico y/o metacrílico, polímeros o copolímeros de ésteres polivinílicos de acrilato o metacrilato, poli (acetatos de vinilo) , ésteres de poli (ácido acrílico) y copolímeros de butadieno y estireno, copolímeros de éster de metacrilato, etilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa, poli (acetato-ftalato de vinilo) , goma laca, copolímeros de ácido metacrílico, acetato trimelitato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ceína, acetato de almidón.

10. La forma farmacéutica de suministro de liberación controlada según la reivindicación 8 o la reivindicación 9, en la que el plastificante es un plastificante soluble en agua, seleccionándose el plastificante preferiblemente del grupo que consiste en polioles, ésteres orgánicos, aceites o glicéridos, lecitina de soja sola o como una mezcla entre sí.

11. La forma farmacéutica de suministro de liberación controlada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que dicha composición farmacéutica de liberación controlada es una forma farmacéutica de material en forma de múltiples partículas.

12. Un método para preparar una forma farmacéutica de suministro de liberación controlada para liberación controlada de un ingrediente activo en el colon de pacientes con un desequilibrio de la microflora del colon o en el colon de individuos sanos, comprendiendo dicho método:

o formar una mezcla polimérica de:

• al menos un polímero insoluble en agua y

• al menos un polisacárido soluble en agua indigerible,

o recubrir dicho ingrediente activo por la mezcla polimérica.

13. Fijar como objetivo la preparación de recubrimiento que comprende un polímero insoluble en agua y un polisacárido soluble en agua indigerible, para uso en la fabricación de un medicamento para estimular el crecimiento y/o la actividad de las bacterias en el sistema digestivo en pacientes que padecen un desequilibrio de bacterias del colon.

14. Fijar como objetivo la preparación de recubrimiento según la reivindicación 13, en la que los pacientes que padecen un desequilibrio de las bacterias del colon son pacientes que padecen enfermedades del intestino inflamado.