Pirimidinas como inhibidores de cinasas.

Un compuesto seleccionado del grupo que incluye:

4-Benciloxi-6-[5-(3-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-pirimidina,

(4-Isopropil-piperacin-1-il)-{4-[5-(2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-piridin-3-il]-fenil}-metanona,4-{5-[4-(4-Isopropil-piperacin-1-ilmetil)-fenil]-piridin-3-il}-2-piridin-5 2-il-pirimidina,3-[2-(6-Piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-iloxi)-etil]-1H-indol,

3-{2-[2-(6-Metil-piridin-2-il)-6-piridin-3-il-pirimidin-4-iloxi]-etil}-1H-indol,

(4-{5-[6-Cloro-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-piridin-3-il}-fenil)-(4-isopropil-piperacin-1-il)-metanona,(4-{5-[6-Benciloxi-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-piridin-3-il}-fenil)-(4-isopropil-piperacin-1-il)-metanona,(4-Isopropil-piperacin-1-il)-(4-{5-[6-metoxi-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-piridin-3-il}-fenil)-metanona,(4-{5-[6-Hidroxi-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-piridin-3-il}-fenil)-(4-isopropil-piperacin-1-il)-metanona,{4-[5-(6-Cloro-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-piridin-3-il]-fenil}-(4-isopropil-piperacin-1-il)-metanona,

{4-[5-(6-Benciloxi-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-piridin-3-il]-fenil}-(4-isopropil-piperacin-1-il)-metanona,{4-[5-(6-Isopropoxi-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-piridin-3-il]-fenil}-(4-isopropil-piperacin-1-il)-metanona,4-terc-Butil-6-{5-[4-(4-metil-piperacin-1-ilmetil)-fenil]-piridin-3-il}-2-piridin-2-il-pirimidina,

Dimetil-((R)-1-{4-[5-(2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-piridin-3-il]-bencil}-pirrolidin-3-il)-amina,

Dimetil-((R)-1-{3-[5-(2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-piridin-3-il]-bencil}-pirrolidin-3-il)-amina,

(4-{5-[6-Cloro-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-piridin-3-il}-fenil)-(3-dimetilaminopirrolidin-1-il)-metanona,(1-{4-[5-(6-Metoxi-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-piridin-3-il]-bencil}-pirrolidin-3-il)-dimetil-amina,

(4-{5-[6-Benciloxi-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-piridin-3-il}-fenil)-(3-dimetilaminopirrolidin-1-il)-metanona,4-terc-Butil-6-{5-[4-(4-metil-piperacin-1-ilmetil)-fenil]-piridin-3-il}-2-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidina,y formas libres o de sal o de solvato de los mismos.

Pirimidinas como inhibidores de cinasas Esta invención se refiere a compuestos orgánicos y su utilización como productos farmacéuticos, en particular para el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, cáncer, enfermedades musculares tales como atrofias musculares y distrofias musculares, y trastornos esqueléticos sistémicos tales como osteoporosis. WO2004/013135 (Smithkline Beecham) describe derivados de 2-fenilpiridin-4-ilheterociclilo que son inhibidores de la ruta de señalización del factor de crecimiento transformante ("TGF") -ß, en particular, la fosforilación de smad2 o smad3 por el receptor de TGF-ß tipo I cinasa similar a activina ("ALK") -5, métodos para su preparación y su utilización en medicina, específicamente en el tratamiento y la prevención de un estado patológico mediado por esta ruta.

A lo largo de esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto requiera otra cosa, se debe entender que la palabra "comprenden", o variaciones tales como "comprende" o "que comprende", implica la inclusión de un número o etapa o grupo de números o etapas indicados pero no la exclusión de cualquier otro número o etapa o grupo de números o etapas.

La presente invención se refiere a compuestos ("compuestos de la invención") seleccionados del grupo que incluye: 4-Benciloxi-6-[5- (3-metoxi-fenil) -piridin-3-il]-2-piridin-2-il-pirimidina, (4-Isopropil-piperacin-1-il) -{4-[5- (2-piridin-2-il-pirimidin-4-il) -piridin-3-il]-fenil}-metanona, 4-{5-[4- (4-Isopropil-piperacin-1-ilmetil) -fenil]-piridin-3-il}-2-piridin-2-il-pirimidina, 3-[2- (6-Piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-iloxi) -etil]-1H-indol, 3-{2-[2- (6-Metil-piridin-2-il) -6-piridin-3-il-pirimidin-4-iloxi]-etil}-1H-indol, (4-{5-[6-Cloro-2- (6-metil-piridin-2-il) -pirimidin-4-il]-piridin-3-il}-fenil) - (4-isopropil-piperacin-1-il) -metanona, (4-{5-[6-Benciloxi-2- (6-metil-piridin-2-il) -pirimidin-4-il]-piridin-3-il}-fenil) - (4-isopropil-piperacin-1-il) -metanona, (4-Isopropil-piperacin-1-il) - (4-{5-[6-metoxi-2- (6-metil-piridin-2-il) -pirimidin-4-il]-piridin-3-il}-fenil) -metanona, (4-{5-[6-Hidroxi-2- (6-metil-piridin-2-il) -pirimidin-4-il]-piridin-3-il}-fenil) - (4-isopropil-piperacin-1-il) -metanona, {4-[5- (6-Cloro-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il) -piridin-3-il]-fenil}- (4-isopropil-piperacin-1-il) -metanona, {4-[5- (6-Benciloxi-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il) -piridin-3-il]-fenil}- (4-isopropil-piperacin-1-il) -metanona, {4-[5- (6-Isopropoxi-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il) -piridin-3-il]-fenil}- (4-isopropil-piperacin-1-il) -metanona, 4-terc-Butil-6-{5-[4- (4-metil-piperacin-1-ilmetil) -fenil]-piridin-3-il}-2-piridin-2-il-pirimidina, Dimetil- ( (R) -1-{4-[5- (2-piridin-2-il-pirimidin-4-il) -piridin-3-il]-bencil}-pirrolidin-3-il) -amina, Dimetil- ( (R) -1-{3-[5- (2-piridin-2-il-pirimidin-4-il) -piridin-3-il]-bencil}-pirrolidin-3-il) -amina, (4-{5-[6-Cloro-2- (6-metil-piridin-2-il) -pirimidin-4-il]-piridin-3-il}-fenil) - (3-dimetilamonio-pirrolidin-1-il) -metanona, (1-{4-[5- (6-Metoxi-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il) -piridin-3-il]-bencil}-pirrolidin-3-il) -dimetil-amina, (4-{5-[6-Benciloxi-2- (6-metil-piridin-2-il) -pirimidin-4-il]-piridin-3-il}-fenil) - (3-dimetilaminopirrolidin-1-il) -metanona, 4-terc-Butil-6-{5-[4- (4-metil-piperacin-1-ilmetil) -fenil]-piridin-3-il}-2- (6-metil-piridin-2-il) -pirimidina,

y sus formas libre o de sal o de solvato.

Los compuestos de la invención que contienen un centro básico son capaces de formar sales de adición de ácido, particularmente sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula I incluyen las de ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos halohídricos tales como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos monocarboxílicos alifáticos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico y ácido butírico, ácido caprílico, ácido dicloroacético, ácido hipúrico, hidroxiácidos alifáticos tales como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido málico, ácido glucónico, ácido mandélico, ácido dicarboxílicos tales como ácido maleico o ácido succínico, ácido adípico, ácido aspártico, ácido fumárico, ácido glutámico, ácido malónico, ácido sebácico, ácidos carboxílicos aromáticos tales como ácido benzoico, ácido p-cloro-benzoico, ácido nicotínico, ácido difenilacético o ácido trifenilacético, hidroxiácidos aromáticos tales como ácido o-hidroxibenzoico, ácido p-hidroxibenzoico, ácido 1-hidroxinaftaleno-2carboxílico o ácido 3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico, y ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico o ácido bencenosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido etano-1, 2-disulfónico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido (+) -canfor10-sulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1, 5-disulfónico o ácido p-toluenosulfónico. Estas sales se pueden preparar a partir de compuestos de la invención mediante procedimientos de formación de sales conocidos. Los solvatos farmacéuticamente aceptables son generalmente hidratos.

Los compuestos de la invención que contienen grupos ácidos, p. ej. carboxilo, también son capaces de formar sales con bases, en particular bases farmacéuticamente aceptables tales como aquellas bien conocidas en la técnica. Sales adecuadas incluyen sales metálicas, particularmente sales de metales alcalinos o metales alcalinotérreos tales como sales sódicas, potásicas, magnésicas o cálcicas, o sales con amoníaco o aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables o bases heterocíclicas tales como etanolaminas, bencilaminas o piridina, arginina, benetamina, benzatina, dietanolamina, 4- (2-hidroxietil) morfolina, 1- (2-hidroxietil) pirrolidina, N-metilglucamina, piperacina, trietanolamina o trometamina. Estas sales se pueden preparar a partir de compuestos de la invención mediante procedimientos de formación de sales conocidos. Los compuestos de la invención que contienen grupos ácidos, p. ej. carboxilo, también pueden existir como iones híbridos con el centro de amonio cuaternario.

Los compuestos de la invención en forma libre se pueden convertir en forma de sal, y viceversa, de modo convencional. Los compuestos en forma libre o de sal se pueden obtener en forma de hidratos o solvatos que contienen un disolvente utilizado para la cristalización. Los compuestos de la invención se pueden recuperar de mezclas de reacción y purificarse de modo convencional. Se pueden obtener isómeros, tales como enantiómeros, de modo convencional, p. ej. mediante cristalización fraccionada o síntesis asimétrica a partir de materiales de partida asimétricamente sustituidos, p. ej. ópticamente activos, de forma correspondiente.

Muchos compuestos de la invención contienen al menos un átomo de carbono asimétrico y así existen en formas isómeras ópticamente activas individuales o como mezclas de las mismas, p. ej. como mezclas racémicas. En casos en los que existen centros asimétricos adicionales, la presente invención también abarca tanto isómeros ópticamente activos individuales como mezclas, p. ej. mezclas diastereoisómeras, de los mismos.

La invención incluye todas estas formas, en particular las formas isómeras puras. Las diferentes formas isómeras se pueden separar o resolver entre sí mediante métodos convencionales, o cualquier isómero dado se puede obtener mediante métodos sintéticos convencionales o mediante síntesis estereoespecíficas o asimétricas. Puesto que los compuestos de la invención están destinados a la utilización en composiciones farmacéuticas, se entenderá fácilmente que cada uno de ellos se proporciona preferiblemente en forma sustancialmente pura, por ejemplo al menos 60% pura, más adecuadamente al menos 75% pura y preferiblemente al menos 85%, especialmente al menos 98% pura (los % son sobre un peso basado en peso) . Se pueden utilizar preparaciones impuras de los compuestos para preparar las formas más puras utilizadas en las composiciones farmacéuticas; estas preparaciones menos puras de los compuestos deben contener al menos 1%, más adecuadamente al menos 5% y preferiblemente de 10 a 59% de un compuesto de la invención.

La invención incluye todos los compuestos de la invención marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables en los que uno o más átomos se reemplazan por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o un número másico diferentes de la masa atómica o el número másico encontrados habitualmente en la... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado del grupo que incluye: 4-Benciloxi-6-[5- (3-metoxi-fenil) -piridin-3-il]-2-piridin-2-il-pirimidina, (4-Isopropil-piperacin-1-il) -{4-[5- (2-piridin-2-il-pirimidin-4-il) -piridin-3-il]-fenil}-metanona, 4-{5-[4- (4-Isopropil-piperacin-1-ilmetil) -fenil]-piridin-3-il}-2-piridin-2-il-pirimidina, 3-[2- (6-Piridin-3-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-iloxi) -etil]-1H-indol, 3-{2-[2- (6-Metil-piridin-2-il) -6-piridin-3-il-pirimidin-4-iloxi]-etil}-1H-indol, (4-{5-[6-Cloro-2- (6-metil-piridin-2-il) -pirimidin-4-il]-piridin-3-il}-fenil) - (4-isopropil-piperacin-1-il) -metanona, (4-{5-[6-Benciloxi-2- (6-metil-piridin-2-il) -pirimidin-4-il]-piridin-3-il}-fenil) - (4-isopropil-piperacin-1-il) -metanona, (4-Isopropil-piperacin-1-il) - (4-{5-[6-metoxi-2- (6-metil-piridin-2-il) -pirimidin-4-il]-piridin-3-il}-fenil) -metanona, (4-{5-[6-Hidroxi-2- (6-metil-piridin-2-il) -pirimidin-4-il]-piridin-3-il}-fenil) - (4-isopropil-piperacin-1-il) -metanona, {4-[5- (6-Cloro-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il) -piridin-3-il]-fenil}- (4-isopropil-piperacin-1-il) -metanona, {4-[5- (6-Benciloxi-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il) -piridin-3-il]-fenil}- (4-isopropil-piperacin-1-il) -metanona, {4-[5- (6-Isopropoxi-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il) -piridin-3-il]-fenil}- (4-isopropil-piperacin-1-il) -metanona, 4-terc-Butil-6-{5-[4- (4-metil-piperacin-1-ilmetil) -fenil]-piridin-3-il}-2-piridin-2-il-pirimidina, Dimetil- ( (R) -1-{4-[5- (2-piridin-2-il-pirimidin-4-il) -piridin-3-il]-bencil}-pirrolidin-3-il) -amina, Dimetil- ( (R) -1-{3-[5- (2-piridin-2-il-pirimidin-4-il) -piridin-3-il]-bencil}-pirrolidin-3-il) -amina, (4-{5-[6-Cloro-2- (6-metil-piridin-2-il) -pirimidin-4-il]-piridin-3-il}-fenil) - (3-dimetilaminopirrolidin-1-il) -metanona, (1-{4-[5- (6-Metoxi-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il) -piridin-3-il]-bencil}-pirrolidin-3-il) -dimetil-amina, (4-{5-[6-Benciloxi-2- (6-metil-piridin-2-il) -pirimidin-4-il]-piridin-3-il}-fenil) - (3-dimetilaminopirrolidin-1-il) -metanona, 4-terc-Butil-6-{5-[4- (4-metil-piperacin-1-ilmetil) -fenil]-piridin-3-il}-2- (6-metil-piridin-2-il) -pirimidina,

y formas libres o de sal o de solvato de los mismos.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en combinación con otra sustancia farmacológica que es un antiinflamatorio, un broncodilatador, un antihistamínico, un descongestivo o una sustancia farmacológica antitusiva.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, para la utilización como un producto farmacéutico.

4. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un compuesto según la reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable adecuado.

5. La utilización de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección mediada por el receptor de ALK-5 o el receptor de ALK-4, en donde la afección se 30 selecciona del hipertensión pulmonar, enfermedad renal crónica, enfermedad renal aguda, curación de heridas, artritis, osteoporosis, enfermedad renal, fallo cardíaco congestivo, úlceras, trastornos oculares, heridas corneales, nefropatía diabética, función neurológica deteriorada, enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis, adhesión peritoneal y subdérmica, fibrosis renal, fibrosis pulmonar y fibrosis hepática, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis inducida por alcohol, hemocromatosis, cirrosis biliar primaria, reestenosis, fibrosis retroperitoneal, fibrosis mesentérica,

endometriosis, queloides, cáncer, función ósea anormal, trastornos inflamatorios, cicatrización y fotoenvejecimiento de la piel.

6. La utilización según la reivindicación 5, en la que la afección es hipertensión pulmonar.

7. La utilización según la reivindicación 5, en la que la afección es fibrosis pulmonar o fibrosis hepática.

8. La utilización según la reivindicación 5, en la que la afección es osteoporosis.