Peptidomiméticos derivados de la metionina y su utilización en la protección de las mitocondrias de las células cutáneas.

Peptidomimético derivado de la metionina, caracterizado porque está representado por la fórmula general (II)siguiente:**Fórmula**

Peptidomiméticos derivados de la metionina y su utilización en la protección de las mitocondrias de las células cutáneas.

La invención se refiere a una selección de peptidomiméticos derivados del aminoácido metionina, y a su utilización como agente protector de las mitocondrias de las células cutáneas. La invención se refiere asimismo a las composiciones destinadas a prevenir o a luchar contra los desórdenes cutáneos asociados a una disfunción mitocondrial.

Organito citoplásmico presente en las células vegetales y animales, la mitocondria juega un papel primordial para estas últimas. En efecto, las mitocondrias se presentan como las “centrales energéticas de nuestras células", con la producción y el almacenamiento de adenosina trifosfato (ATP) , componente energético universal necesario para el funcionamiento de cualquier célula eucariota.

El comburente, necesario para dicha producción a través de un conjunto de reacciones químicas de oxido-reducción comúnmente llamada “cadena respiratoria mitocondrial”, es el oxígeno. El oxígeno es por lo tanto indispensable para el funcionamiento celular, pero paradójicamente, es también la fuente inicial y paralela de especies reactivas llamadas "especies reactivas derivadas del oxígeno" (ERO en francés, ROS en inglés) potencialmente tóxicas para las macromoléculas bioquímicas de la célula (ADN, proteínas, lípidos, etc.) .

Para neutralizar esta formación de ROS, cualquier célula desarrolla naturalmente unos sistemas de defensa antioxidantes, enzimáticos o no, que requieren energía para su puesta en servicio, en primer lugar justamente esta ATP procedente de la cadena respiratoria mitocondrial (Singh K.K., FEMS Yeast Res., 2004, vol. 5, pp. 127-132) . Ahora bien, cuando se produce un desequilibrio entre producción y eliminación de las ROS por los sistemas de defensa intracelular en beneficio de cantidades que se han convertido en demasiado intensas, el estrés oxidante resultante engendra entonces progresivamente un declive de las funciones mitocondriales, expresado en particular por una desregulación del flujo de electrones productor de energía y la formación de ROS en el mismo interior de la mitocondria, llamadas "ROS intra-mitocondriales" (Jones D.P., Chemico Biological Comm., 2006, vol. 163, pp. 3853) . Dicho desequilibrio y déficit de energía al nivel de la célula comprometen la capacidad de ésta para adaptarse a los estreses fisiológicos a los cuales está expuesta, contribuyendo in fine al fenómeno de envejecimiento celular (Trifunovic A., et al, J. of Internal Médecine, vol. 263, pp. 167-178) . Se establece también que estas desregulaciones de origen mitocondrial están implicadas claramente en la génesis de un amplio espectro de patologías o desórdenes tisulares (Barlow-Stewart K., The Australasian Genetics Ressource Book, 2007, pp. 1-3, y referencias citadas) .

Fuente de ROS intracelular, la mitocondria es su principal blanco. En consecuencia y para preservar lo mejor posible la integridad funcional y/o estructural de cualquier mitocondria, una de las preocupaciones actuales de numerosos investigadores es intentar reducir el metabolismo oxidativo de origen mitocondrial y estimular o proteger las funciones de la mitocondria.

En el estado de la técnica mostrada estos últimos años con los mismos objetivos, las estrategias y sistemas considerados se han dividido a menudo entre:

- la selección de antioxidantes potentes portadores de uno o varios motivos tioles o fenoles, y encontrados en el estado natural en los reinos animal o vegetal, como el ácido tióctico más conocido con el nombre de ácido alfa-lipoico, con beneficios demostrados contra el envejecimiento mitocondrial (Palaniappan A.R. et al, Neurochem. Res., 2007, vol. 32, pp. 1552-8) , o también la ergotioneína, derivado tiourea anunciado para proteger las membranas de las mitocondrias de mamíferos (patente US no 6.479.533) ,

- la utilización de ciertas moléculas o proteínas antioxidantes convencionales, modificadas sin embargo por la adición/injerto de grupos o secuencias (catión hidrófobo, etc.) con alta afinidad por la mitocondria y por una mayor acumulación en ella (Kagan V.E. et al, Adv. Drug Deliver y Rev., 2009, vol. 61, pp. 1375-85) ,

- el desarrollo de pequeños péptidos anunciados "cell-permeable" alternando residuos de aminoácidos aromáticos y básicos, debido a su capacidad para penetrar la membrana interna mitocondrial y exprimir luego propiedades de cito- y mitoprotección (Szeto H.H., Antioxidants & Redox Signaling, 2008, vol. 3, pp. 1-15) .

La presente invención ha sido desarrollada en un mismo contexto de identificación de nuevos productos o nuevas preparaciones para responder a la demanda general de “mejorar el funcionamiento de las mitocondrias” (B. Lacroix, Nutranews, Abril 2008) , con fines sin embargo cosméticos y/o dermatológicos con la administración de estos productos o preparaciones principalmente por vía tópica cutánea y con los objetivos concomitantes siguientes:

- preservar/restaurar una actividad metabólica eficaz de las mitocondrias de las células de la piel cuando estas últimas están afectadas fisiológicamente;

- presentar una biodisponibilidad aceptable en las capas profundas de la piel. Por un lado, se admite que se trata de un pre-requisito esencial para una protección in vivo de las mitocondrias de las células cutáneas. Por otro lado, es útil evitar una metabolización demasiado precoz en las capas superiores de la piel incluso antes de poder actuar sobre las células epidérmicas y dérmicas;

- oponerse a los efectos deletéreos de especies reactivas derivadas del oxígeno con respecto a estas mismas células, tanto ROS de formación intra-mitocondrial como de origen extracelular (radiaciones ultravioletas, contaminación, toxinas ambientales oxidantes, etc.) .

Para alcanzar estos objetivos, el solicitante se ha interesado en los compuestos tioéteres a los cuales se les atribuye o

una capacidad para desactivar ("quenching") diversos estados excitados del oxígeno, O2 y 1O2 por ejemplo (Cohen S.G. y L., J. Am. Chem. Soc., 1975, vol. 97, pp. 5633-5634 y referencias citadas) .

Se más particularmente ha interesado en el alfa-aminoácido azufrado metionina en el cual el átomo de azufre participa en una misma función tioéter (S-CH3) , a pesar de ciertas características relacionadas con la metionina 15 contrarias a las finalidades buscadas: olor reconocido de los derivados tio-orgánicos poco apropiado con una utilización cosmética/dermatológica, bajo poder de penetración en la piel, y sobre todo la puesta en evidencia de ROS intra-mitocondriales y daños oxidativos del ADN mitocondrial engendrados por una suplementación alimentaria de metionina (Caro P. et al, Rev. Esp. Geriatr. Gerontol., 2009, vol. 44, pp. 194-199; Sanz A. et al, FASEB J., 2006, vol. 20, pp.·1064-1073) . Además, es presumible para los péptidos de tipo oligometionina (dimetionina, trimetionina,

etc.) una alta sensibilidad con respecto a las proteasas cutáneas.

Es por eso en definitiva, que el solicitante orientó después sus investigaciones hacia la síntesis de peptidomiméticos derivados de la metionina.

Así, al final de una investigación estructura-actividad, la elección del solicitante se ha detenido en un panel limitado de compuestos originales derivados de la metionina, con respecto a su respuesta ventajosa a la combinación de criterios mencionados anteriormente y sin los inconvenientes atribuidos a la metionina o las oligometioninas, respuesta ventajosa ilustrada por:

- una excelente capacidad para mantener la actividad metabólica de células cutáneas expuestas a un estrés, reflejada por una preservación de los niveles de producción de ATP [véase el ensayo 1 a continuación];

- una absorción cutánea completamente favorable, yendo incluso más allá del estrato córneo, revelada por la

obtención de un valor logarítmico de su coeficiente de permeabilidad ("Log Kp") comparable con la 35 conseguida para compuestos permeantes tales como la cafeína [véase el ensayo 2 a continuación];

- una capacidad para reducir el estrés oxidativo mitocondrial, así como una capacidad para modular la masa mitocondrial (llamada "biogénesis mitocondrial") que se produce como respuesta a iguales condiciones de estrés [véase el ensayo 3 a continuación];

- una alta citoprotección, expresada en particular sobre un linaje celular de fibroblastos "V79" [véase el ensayo 4 a continuación] cuya característica es la de ser sensible al peróxido de hidrógeno H2O2 en el origen de desórdenes en la cadena respiratoria mitocondrial (Tatsumi T. et al, Basic Res. Cardiol., 1993,... [Seguir leyendo]

1. Peptidomimético derivado de la metionina, caracterizado porque está representado por la fórmula general (II) siguiente:

R = X-C (O) -NH- siendo X = alquilo o alquiloxi (C1-C4) ; R' = H

2. Peptidomimético según la reivindicación 1, caracterizado porque se trata del N-acetil- (DL) -metionil-4 (metiltio) propilamina.

3. Composición destinada a prevenir o a luchar contra los desórdenes cutáneos asociados a una disfunción mitocondrial, caracterizada porque comprende un peptidomimético derivado de la metionina de fórmula (II) siguiente: 15

R = X-C (O) -NH- siendo X = alquilo o alquiloxi (C1-C4) ; R' = H

4. Composición según la reivindicación 3, caracterizada porque dicho peptidomimético es el N-acetil- (DL) -metionil4- (metiltio) propilamina.

5. Composición según una de las reivindicaciones 3 y 4, caracterizada porque la cantidad de dicho peptidomimético está comprendida entre el 0, 1% y el 10% en peso con respecto al peso total de la composición. 25

6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, caracterizada porque está adaptada a una administración por vía tópica cutánea, presentada en forma de un polvo, de una emulsión, de una microemulsión, de un nanoemulsión, de una suspensión, de una loción, de una crema, de un gel acuoso o hidroalcohólico, de una espuma, de un suero, de una solución o de una dispersión para aerosol, o de una dispersión de vesículas lipídicas.

7. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, caracterizada porque comprende unos agentes activos adicionales seleccionados de entre los agentes que estimulan la producción de factores de crecimiento, los agentes anti-glicación o desglicantes, los agentes que aumentan la síntesis del colágeno o que previenen su degradación, los agentes que aumentan la síntesis de elastina o que previenen su degradación, los agentes que 35 aumentan la síntesis de glicosaminoglicanos o de proteoglicanos o que previenen su degradación, los agentes que aumentan la proliferación o la diferenciación de los queratinocitos, los agentes que aumentan la proliferación de los fibroblastos, los agentes despigmentantes, anti-pigmentantes o pro-pigmentantes, los agentes anti-oxidantes o antiradicalarios o anti-contaminación, los agentes que estimulan la hidratación y/o que protegen la función barrera de la piel, los agentes que aumentan la síntesis de lípidos epidérmicos, los agentes que estimulan la lipólisis, que inhiben la lipogénesis y/o que inhiben la diferenciación de los adipocitos, los agentes drenantes o destoxificantes, los agentes antiinflamatorios, los agentes aceleradores de la penetración, los agentes descamantes, los agentes aliviantes y/o anti-irritantes, los agentes astringentes, los agentes que actúan sobre la microcirculació, los agentes que actúan sobre el metabolismo de las células, y sus mezclas.

8. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, caracterizada porque está destinada a proteger la piel de un estrés "UV-inducido."

9. Utilización de un peptidomimético derivado de la metionina como agente cosmético destinado a proteger y/o a estimular las mitocondrias de las células cutáneas, siendo dicho peptidomimético de fórmula general (III) siguiente: 50

R = X-C (O) -NH- siendo X = alquilo o alquiloxi (C1-C8) ; R' = H o -C (O) R" siendo R" = Oalquilo (C1-C4) , NH2

10. Peptidomimético derivado de la metionina para su utilización en una composición dermatológica destinada al tratamiento de los signos cutáneos del envejecimiento, siendo dicho derivado de fórmula general (III) siguiente:

R = X-C (O) -NH- siendo X = alquilo o alquiloxi (C1-C8) ; R' = H o -C (O) R" siendo R" = Oalquilo (C1-C4) , NH2