Composición cosmética adelgazante a base de L-arginina o de uno de sus derivados.

Composición tópica cosmética para el adelgazamiento, caracterizada porque comprende,

en asociación con cualquier excipiente cosméticamente apropiado, por lo menos un compuesto que es unanálogo de la L-arginina o uno de sus derivados, un derivado de la L-arginina o cualquiera de sus sales, teniendodicho compuesto la fórmula general (I) siguiente:**Fórmula**

en la que:

R1 representa un grupo hidroxilo, un radical acilo, aciloxi o un aminoácido sustituido o no en su funciónα-aminada libre, unido por un enlace peptídico,

R2 representa un grupo hidroxilo, un radical alcoxi, amina, alquilamina, un grupo sililoxi o un aminoácidosustituido o no en su función α-carboxílica, unido por un enlace peptídico,

y n ≥ 3 o 4

siendo dicho compuesto diferente de la N-acetil-arginina y de la N-acetil-homoarginina.

Composición cosmética adelgazante a base de L-arginina o de uno de sus derivados.

Campo técnico La presente invención se refiere a una nueva composición cosmética para el adelgazamiento a base de L-arginina, de un análogo de L-arginina, o de uno de sus derivados, que se presenta en una forma aplicable por vía tópica.

Estado de la técnica La industria cosmética está permanentemente buscando nuevos agentes activos, siempre más potentes y realmente eficaces para luchar contra a las sobrecargas adiposas localizadas.

El tejido adiposo está constituido esencialmente por adipocitos, células metabólicamente muy activas que aseguran el mantenimiento del equilibrio energético dentro del organismo gracias a dos vías metabólicas antagonistas:

- la lipogénesis, es decir la biosíntesis, a partir de glucosa y de ácidos grasos, de triglicéridos almacenados después dentro de los adipocitos,

- la lipólisis que consiste en la hidrólisis de triglicéridos en glicerol y ácidos grasos libres.

Entre los productos cosméticos adelgazantes propuestos en el comercio, se encuentran unas composiciones que actúan por inhibición de la lipogénesis que contienen unos inhibidores de la captación o de la fijación de la glucosa necesaria para la síntesis de los triglicéridos.

Otros productos adelgazantes tienden a favorecer la lipólisis actuando sobre la tasa de AMPc que estimula la lipasa que permite la hidrólisis de los triglicéridos; la mayor parte de estos productos contienen unas bases xánticas, especialmente la cafeína, asociadas a menudo a unos extractos vegetales que pueden reforzar su actividad.

Algunos productos contienen también unos agentes activos que actúan sobre los receptores adrenérgicos a y º que inhiben y que estimulan respectivamente la lipólisis.

Se ha puesto en evidencia asimismo la influencia de las hormonas sexuales y de las catecolaminas sobre los receptores º, pero su utilización está prohibida en cosmética.

Recientes progresos en la comprensión de los mecanismos de regulación del adipocito permiten considerar nuevas estrategias cosméticas para productos adelgazantes de aplicación tópica.

El nuevo enfoque propuesto en esta patente es la utilización de un agente activo lipolítico tópico que actúa sobre el adipocito por liberación de un mediador celular.

Un equipo de científicos identificó recientemente un regulador potencial de la lipólisis: el radical monóxido de nitrógeno (NOº) o una forma redox asociada (Modulation of White Adipose Tissue Lipolysis by Nitric Oxide, Gaudiot et al., J. Biol. Chem., 1998, 273, 13475-13481) .

Resulta de estos trabajos que el radical NOº puede, en un entorno redox apropiado, funcionar como un factor de estimulación de la lipólisis.

Sin embargo, la utilización del monóxido de nitrógeno o de un donante de NOº no es compatible con una utilización en cosmética.

En efecto, el monóxido de nitrógeno tiene unas propiedades fisiológicas múltiples ya que es un mediador celular que actúa particularmente a nivel de los sistemas vascular y neuronal.

NOº es también una toxina celular potencial implicada en la respuesta inmunitaria. A nivel de la piel, NO° participa en la respuesta inflamatoria (particularmente durante un estrés foto-inducido) , modula la actividad melanocitaria, o la proliferación celular durante el proceso de cicatrización.

Además, en ciertas condiciones, el monóxido de nitrógeno puede generar in vivo unos subproductos tóxicos tales como el anión peroxinitroso.

Exposición de la invención Por ello, uno de los objetivos de la presente invención es resolver una parte de los problemas evocados anteriormente proponiendo una composición cosmética para el adelgazamiento que contiene un agente activo cosmético susceptible de generar el monóxido de nitrógeno de manera endógena.

La L-arginina es un sustrato natural de la NO-sintasa, enzima que metaboliza la arginina para liberar el monóxido de nitrógeno. Esta enzima está presente naturalmente en el seno del tejido adiposo y permite mantener una tasa basal de NOº.

Se probó que una aportación extracelular de L-arginina provocaba una producción de NOº.

Aunque esta enzima es muy específica, se ha demostrado recientemente que podía aceptar otros sustratos y particularmente un compuesto análogo de la L-arginina, la homo-L-arginina.

En el marco de este nuevo enfoque cosmético, también se ha tenido en consideración la aplicación tópica del agente activo, lo cual plantea la cuestión de su biodisponibilidad, es decir su capacidad para actuar sobre su objetivo biológico principal: el adipocito.

Este tipo de célula no está localizada de manera efectiva en la proximidad inmediata del sitio de aplicación del agente activo, sino en la capa profunda de la piel, la hipodermis.

Por eso, un objetivo importante de la invención, es aumentar la biodisponibilidad del agente activo cosmético según la invención.

Una de las características de la composición cosmética según la invención es por lo tanto reducir la degradación (por las arginasas) o la metabolización de la L-arginina (o de su análogo) por las capas superiores de la piel, o también mejorar la penetración cutánea de la L-arginina o de su análogo.

La NO-sintasa está presente asimismo en las células de las capas superiores de la piel tales como los queratinocitos, y los fibroblastos.

Otra característica de la invención es por lo tanto evitar asimismo posibles efectos secundarios indeseables que pueden resultar de la producción de NO° por las capas superiores de la piel.

Una consecuencia positiva de la presencia de NO-sintasa en las capas superiores de la piel es que la composición lipolítica a base de precursor de NO° será capaz de producir una señal lipolítica que se podrá transmitir hacia una capa más profunda, tal como la hipodermis.

Además, las células endoteliales, que forman la pared de los microvasos que irrigan la dermis y la hipodermis, poseen asimismo unas NO-sintasas y pueden participar por lo tanto en el efecto lipolítico.

Pueden contribuir también a la disminución de las sobrecargas adiposas por un mecanismo especial: el NO producido puede efectivamente inducir una vasodilatación que favorecerá el drenaje del tejido adiposo.

Por último, un modo de acción posible del radical NO°, sugerido por resultados experimentales muy recie ntes, podría proceder de su capacidad para oponerse a la multiplicación de los preadipocitos, de las células precursoras que van a diferenciarse en adipocitos maduros capaces de almacenar las grasas. Esta propiedad podría oponerse así muy eficazmente al aumento del tejido adiposo.

El objetivo de la presente invención es por lo tanto proponer la utilización de la L-arginina, de un análogo de la Larginina, o de uno de sus derivados (o cualquiera de sus sales) que actúa como precursor endógeno de NO°, en unas composiciones cosméticas para el adelgazamiento administrables por vía tópica.

Descripción detallada de la invención Hasta hoy en día, no se ha reivindicado para el adelgazamiento ninguna utilización de la L-arginina, o de un análogo de la L-arginina precursor de NO°, o de uno de sus derivados.

La patente FR-A-2 758 724 propone una composición destinada a luchar contra a la celulitis y las sobrecargas adiposas a base de protamina, proteína que incluye entre otros arginina. La protamina tendría una acción inhibidora de la captación de ácidos grasos libres por el adipocito en el tejido adiposo sub-cutáneo. La protamina actuaría por lo tanto por inhibición de la lipogénesis, lo cual no es el efecto reivindicado en la presente invención.

La arginina también se utiliza en la patente FR-A-2 745 498 que describe una composición terapéutica que asocia arginina y silicio utilizada en un régimen hiperproteinado hipocalórico. Esta composición administrable por vía oral tiene como objetivo mejorar la eficacia de una dieta proteinada gracias a la actividad lipolítica del silicio y evitar los efectos secundarios sobre la función renal gracias a la arginina.

La patente EP-A-0 281 435 describe un producto terapéutico que consiste en un complejo de silanol y de aminoácido, conviniendo dicho producto a la preparación de medicamentos reguladores y activadores del metabolismo, del crecimiento y de la multiplicación de algunas células. El agente activo es el silanol, cuya actividad biológica está mejorada por la complejación con un aminoácido natural que puede ser la L-arginina.

La solicitud de patente WO 2000/40217 A presentada el 07/01/2000, reivindica la prioridad del 08/01/1999,... [Seguir leyendo]

1. Composición tópica cosmética para el adelgazamiento, caracterizada porque comprende,

en asociación con cualquier excipiente cosméticamente apropiado, por lo menos un compuesto que es un análogo de la L-arginina o uno de sus derivados, un derivado de la L-arginina o cualquiera de sus sales, teniendo dicho compuesto la fórmula general (I) siguiente:

R1

HN H2N NH

R2 (CH2) n NH O

(I)

en la que:

R1 representa un grupo hidroxilo, un radical acilo, aciloxi o un aminoácido sustituido o no en su función a-aminada libre, unido por un enlace peptídico,

R2 representa un grupo hidroxilo, un radical alcoxi, amina, alquilamina, un grupo sililoxi o un aminoácido sustituido o no en su función a-carboxílica, unido por un enlace peptídico,

y n = 3 o 4 20 siendo dicho compuesto diferente de la N-acetil-arginina y de la N-acetil-homoarginina.

2. Composición tópica cosmética para el adelgazamiento, caracterizada porque comprende, en asociación con cualquier excipiente cosméticamente apropiado, por lo menos un compuesto que es un análogo de L-arginina o uno de sus derivados, un derivado de la L-arginina, o cualquiera de sus sales, teniendo dicho compuesto la fórmula general (I) siguiente:

R1HN

R2 (CH2) n H2N NH

NH O

(I) 30 en la que: R1 representa un grupo hidroxilo, un radical acilo, aciloxi, o un aminoácido sustituido o no en su función a-aminada libre, unido por un enlace peptídico,

R2 representa un grupo alcoxi, amina, alquilamina, un grupo sililoxi, o un aminoácido sustituido o no en su función a-carboxílica, unido por un enlace peptídico, y n = 3 o 4.

3. Composición cosmética según una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizada porque n = 3.

4. Composición cosmética según una de las reivindicaciones 1, 2 o 3, caracterizada porque R2 representa un grupo sililoxi que tiene la fórmula general siguiente:

R3 O Si OH

OH

en la que R3 representa un grupo alquilo.

5. Composición cosmética según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque dicho compuesto 50 de fórmula (I) es el monometil silanotriol de L-arginina.

6. Composición cosmética según una de las reivindicaciones 1, 2 o 3, caracterizada porque dicho compuesto de fórmula (I) es tal que R1 y/o R2 es un aminoácido sustituido o no en su función a-amina o a-carboxílica, seleccionado de entre los aminoácidos siguientes: alanina, cisteína, glicina, hidroxiprolina, isoleucina, leucina, metionina,

fenilalanina, prolina, hidroxiprolina, serina, treonina, triptófano, asparagina, valina, ácido aspártico, ácido glutámico, ácido pir-glutámico, glutamina, arginina, histidina, lisina.

7. Composición cosmética según la reivindicación 6, caracterizada porque dicho compuesto de fórmula general (I)

es tal que R1 y/o R2 es la alanina, la leucina, la isoleucina, la fenilalanina, el triptófano o la valina. 10

8. Composición cosmética según la reivindicación 6, caracterizada porque dicho compuesto de fórmula general (I) es tal que R1 y/o R2 es la metionina, la cisteína, la histidina, el ácido aspártico o el ácido glutámico.

9. Composición cosmética según una de las reivindicaciones 1, 2 o 3, caracterizada porque dicho compuesto de

fórmula (I) es tal que R1 y/o R2 representa un aminoácido sustituido o no en su función a-amina o a-carboxílica, seleccionado de entre los aminoácidos siguientes: citrulina, homoserina, norvalina, ornitina, penicilamina o sarcosina.

10. Composición cosmética según una de las reivindicaciones 1, 2 o 3, caracterizada porque dicho compuesto de fórmula (I) es tal que R1 es un radical acilo o aciloxi que soporta un grupo isopropilo, sec-butilo, terc-butilo, isobutilo y/o R2 es un radical alcoxi o alquilamina que soporta un grupo isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, isobutilo, n-octilo, o pivaloiloximetilo.

11. Composición cosmética según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque comprende además un antioxidante tal como la vitamina E, el ácido ascórbico o sus derivados, o un aminoácido que tiene un grupo tiol tal como la N-acetil-cisteína.

12. Composición cosmética según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque comprende además un pseudodipéptido del tipo de los obtenidos por acoplamiento de la histamina y de un aminoácido. 30

13. Composición cosmética según una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque contiene además un activador de NO-sintasa tal como el NADPH, el calcio, o cualquier sustancia apropiada para aumentar la tasa de calcio intracelular.

14. Composición cosmética según una de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada porque se presenta en cualquier forma utilizada habitualmente en cosmética, a saber: crema, leche, loción, gel, parche o spray.

15. Composición según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque dicho compuesto es un precursor endógeno de NO°. 40

16. Composición según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque es apta para actuar sobre un adipocito por liberación de NO°.

17. Utilización de por lo menos un compuesto que es un análogo de L-arginina o uno de sus derivados, un derivado

de la L-arginina o cualquiera de sus sales, en la preparación de una composición farmacéutica, en aplicación tópica, para el adelgazamiento, por liberación endógena de NO°, teniendo dicho compuesto la fórmula general (I ) siguiente:

R1HN

R2 (CH2) n H2N NH

NH O

(I) 50 en la que: R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un radical acilo, aciloxi o un aminoácido sustituido o no en su función a-aminada libre, unido por un enlace peptídico,

R2 representa un radical alcoxi, amina, alquilamina, un grupo sililoxi o un aminoácido sustituido o no en su función a-carboxílica, unido por un enlace peptídico, y n = 3 o 4.