Composiciones cosméticas que comprenden derivados de tiazolidina contra las consecuencias del estrés oxidativo de la piel.

Composición cosmética destinada a proteger la piel de todo estrés que engendra radicales libres o especies reactivas del oxígeno,

conteniendo, en asociación con todo excipiente fisiológicamente compatible con la piel, y a título de ingrediente activo principal, un derivado de fórmula (I) **Fórmula**:

en la cual X representa un átomo de oxígeno o de azufre.

Composiciones cosméticas que comprenden derivados de tiazolidina contra las consecuencias del estrés oxidativo de la piel.

La invención se refiere a composiciones cosméticas que comprenden los derivados de tiazolidina, precisamente en el campo de la protección de la piel y más particularmente en la lucha contra el estrés oxidativo y sus consecuencias cutáneas.

Por su papel de envoltura externa del cuerpo con respecto a la atmósfera, la piel es un órgano particularmente sensible al medio ambiente al cual es sometido. Éste puede ser de naturaleza pro-oxidante, debido a las exposiciones prolongadas a los rayos Ultra-violetas del sol, a las atmósferas ahumadas o conteniendo vapores de contaminantes químicos atmosféricos. Estas "agresiones" de naturaleza exógena engendran en efecto un exceso de especies muy reactivas, radicalares o no, con fuerte potencial oxidante. Son especialmente las especies derivadas del oxígeno molecular, llamadas a menudo especies oxigenadas reactivas o "EOR" o "ROS" en inglés, tales como el anión superóxido O2°-, el peróxido de hidrógeno H2O2, el "oxígeno síngulet" 1O2, el radical hidroxilo OH °.

Esta sobreproducción de especies reactivas EOR es entonces responsable de la alteración de los constituyentes biológicos de la piel, en particular de aquéllos encontrados en las células cutáneas (ADN, proteínas, lípidos, glúcidos) . La formación de subproductos provenientes de la degradación de estas moléculas biológicas, y en particular aquéllos provenientes de los fosfolípidos membranarios peroxidados por los EOR, es también nefasta a la piel. Por fin, la exposición de una piel a una sobreproducción de EOR inicia igualmente reacciones bioquímicas complejas al origen de la producción de citoquinas pro-inflamatorias, de metabolitos mutagénicos, y a la muerte de las células cutáneas (Briganti S. et al., J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. (2003) , vol. 17, pp. 663-669) .

De una manera general, todos estos fenómenos son perjudiciales a la piel, más particularmente cuando alcanzan las capas profundas, especialmente en la dermis. Es además bien establecido hoy, que una pérdida de control por la piel de la presencia excesiva de EOR, conduciendo a un estado designado comúnmente por "estrés oxidativo", está implicado claramente en la iniciación de numerosos desórdenes o anomalías cutáneas: envejecimiento inducido, inmunosupresión, carcinogénesis, inflamación/eritema, irritación, etc, (Bickers D.R. y al., J. Invest. Dermatol. (2006) , vol. 126, pp. 2565-2575 y referencias citadas) .

Fisiológicamente, y a pesar de la existencia de sistemas antioxidantes naturales de regulación y de protección: enzimáticos (superóxidos dismutasas, catalasas, peroxidasas, etc) o no enzimáticos (vitaminas A, C, D o E, carotenoides, glutatión, oligoelementos, etc) , la piel presenta, frente a un flujo importante de radicales libres o de especies EOR, una defensa rápidamente agotada y desbordada.

También, desde hace numerosos años, la concepción de sistemas capaces de limitar los efectos deletéreos de esta sobreproducción de especies reactivas, o mismo capturar o secuestrar éstas, se convirtió en un tema de investigación mayor. Así, para paliar a las insuficiencias fisiológicas de la piel, numerosas moléculas, de origen natural (extractos de plantas o de animales terrestres) o de origen sintético, fueron desarrolladas y propuestas a título de suplemento antioxidante o antirradicalar, administradas por vía general (oral) o por aplicación tópica (Darvin

M. y al., Skin Pharmacol. Physiol. (2006) , vol. 19, pp. 238-247) .

Sin embargo, es en general señalado, para numerosas moléculas antioxidantes o antirradicalares perteneciente al estado de la técnica, una protección eficaz contra los EOR llamados de primera generación según la invención. Por "EOR de primera generación", hay que comprender las especies derivadas de la reducción del oxígeno molecular (O2°-, H2O2, 1O2, OH°, ONOO-, etc) . Es en cambio muy raramente justificada una acción con respecto a los subproductos de oxidación o productos llamados de segunda generación (aldehídos tóxicos, productos finales derivados de la peroxidación lipídica, etc) , ellos mismos tóxicos y resultantes de reacciones en cadena de las especies primarias con los componentes bioquímicos de la célula.

De modo general, queda que la selección de una sustancia antioxidante "eficaz", especialmente para una administración al Hombre, es difícil. Es también de notar que a menudo es avanzado un beneficio in vitro, pero raramente confirmado claramente in vivo (Bickers D.R. y al., J. Invest. Dermatol. (2006) , vol. 126, pp. 2565-2575) .

En efecto, además de la complejidad estructural multicapas de la piel humana, y en consecuencia a un estrés oxidativo expresándose diferentemente, la sustancia antioxidante anteriormente evocada debe combinar:

- una eficacia con respecto al más amplio panel posible de especies oxigenadas reactivas EOR, en consecuencia poseer un amplio espectro de propiedades "anti-estrés",

- una eficacia con respecto a los subproductos tóxicos del estrés oxidativo,

- una reactividad al contacto de los EOR tal que no conduzca a la formación de productos de rearreglos tóxicos,

- una penetración cutánea (y por lo tanto una biodisponibilidad) favorable para poder alcanzar diferentes sitios tisulares cutáneos.

La presente invención ha sido desarrollada en este contexto para satisfacer la demanda de productos o preparaciones que permitan oponerse lo más eficazmente posible a los efectos destructores del estrés oxidativo y de 5 sus subproductos tóxicos, especialmente en las capas profundas de la piel.

La elección de la solicitante ha sido portada sobre los derivados del heterociclo tiazolidina, en particular sobre el 2-oxo-1, 3-tiazolidina. Las razones de esta selección son múltiples:

En primer lugar, la estructura y las propiedades demostradas por el compuesto 2-oxo-1, 3-tiazolidina han constituido una respuesta ventajosa a los diferentes criterios enunciados anteriormente, ilustrados por:

- una penetración cutánea completamente favorable, revelada por la obtención de un valor logarítmico de su coeficiente de partición ("Log P") comparable al conseguido para compuestos reconocidos permeantes a través del estrato córneo (Arct J. y al., SOFW-J. (2003) , vol. 129, pp. 2-9) [test 1 a continuación],

- una actividad antioxidante notable con respecto a su capacidad a reaccionar sobre un amplio panel de moléculas EOR (constituidas por O2°-, H2O2, y OH ° producidos por medio del sistema oxidante: xantina oxidasa/hipoxantina) 15 [test 2 a continuación],

- una capacidad insospechada a neutralizar la especie electrofílica altamente tóxica derivada de la peroxidación lipídica, el aldehído 4-hidroxinonenal o "4-HNE" [tests 3 y 4 a continuación].

En segundo lugar, y es un otro aspecto importante de la invención, cuando se hace un control del heterociclo 2-oxo1, 3-tiazolidina en un medio acuoso oxidante conteniendo los EOR, y en particular el peróxido de hidrógeno (uno de los EOR más tóxicos para los tejidos vivientes) , la solicitante ha descubierto, a su asombro, a la mirada de una evolución casi-cuantitativa y de la ausencia de formas oxidadas intermediarias, que este heterociclo engendraba fácilmente, desde su "colocación" bajo las condiciones oxidativas, el producto de oxidación último, estable, a saber la taurina [cf test 5 a continuación]. Un tal comportamiento es muy útil pues garantiza una ausencia total de toxicidad de los subproductos de reacción del 2-oxo-1, 3-tiazolidina con el H2O2, pues la taurina es en efecto un aminoácido

naturalmente presente en la piel. Por otro lado, el interés cutáneo de formar taurina se encuentra también hoy reforzado, pues es considerada desde hace poco como un osmolito esencial en la homeostasia de queratinocitos sometidos a un estrés, "UV-inducido" (Jancke G. y al., J. Invest. Dermatol. (2003) , vol. 121, pp. 354-361) .

El compuesto 2-oxo-1, 3-tiazolidina, como tal, no es un producto nuevo. En el estado de la técnica, hay que relevar su síntesis a partir del "aminoetanetiol y del difenil carbonato", según un procedimiento y condiciones particulares que concuerdan, de una manera general, con una reactividad química de tipo fosgeno con diversos policarbonatos cíclicos... [Seguir leyendo]

1. Composición cosmética destinada a proteger la piel de todo estrés que engendra radicales libres o especies reactivas del oxígeno, conteniendo, en asociación con todo excipiente fisiológicamente compatible con la piel, y a título de ingrediente activo principal, un derivado de fórmula (I) :

H

(I)

X

en la cual X representa un átomo de oxígeno o de azufre.

2. Composición cosmética según la reivindicación 1, caracterizada porque el derivado de fórmula (I) es tal que X representa un átomo de oxígeno.

3. Composición cosmética según una de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada porque el derivado de fórmula (I)

está presente en una cantidad comprendida entre el 0, 01 y el 10% en peso con respecto al peso total de la composición.

4. Composición cosmética según la reivindicación 3, caracterizada porque la cantidad de dicho compuesto de fórmula (I) está comprendida entre el 0, 05 y el 5% en peso con respecto al peso total de la composición.

5. Composición cosmética según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque contiene, además, 15 otro elemento activo antioxidante, antirradicalario o anti-contaminante.

6. Composición cosmética según la reivindicación 5, caracterizada porque dicho otro elemento activo es elegido entre las vitaminas, las enzimas, los compuestos fenólicos.

7. Composición cosmética según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque puede asociar un filtro solar UV-A o B, orgánico o inorgánico, o sus mezclas, o además un activo cosmético con efecto secundario, tal

como un agente hidratante, un agente aliviante, un agente pigmentante, un agente que estimula la síntesis de macromoléculas epidérmicas y dérmicas.

8. Composición cosmética según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque se formula en forma de emulsiones, crema, leche, geles, loción.

9. Composición cosmética según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque el estrés es elegido

entre las radiaciones ultravioletas, la contaminación atmosférica, el contacto con xenobióticos químicos o con atmósferas ahumadas.

10. Composición cosmética según la reivindicación 9, caracterizada porque el estrés es las radiaciones ultravioletas.