PRODUCTO DE ACOPLAMIENTO ENTRE LA TRIPTAMINA Y UN ALFA-AMINO-ÁCIDO, Y SU APLICACIÓN EN EL CAMPO DE LA NEUROCOSMÉTICA.

Seudodipéptido caracterizado en que tiene la fórmula general siguiente (I) :

en la cual: HN R 1 O NH N H (I) R1 representa a un átomo de hidrógeno, un radical acilo o alquiloxicarbonilo, R2 representa la cadena lateral del un alfa-aminoácido escogido entre el ácido de L-glutámico, la L-arginina, la Lmetionina, la L-histidina, el L-triptofano, la L-tirosina

La invención presente trata de una familia de seudodipéptidos, productos del acoplamiento entre la triptamina, que es una amina primaria del índole y una selección de alfa-amino-ácidos.

El objeto de la invención también concierne el proceso de preparación de los productos así como sus aplicaciones como substancias activas en el sistema nervioso cutáneo.

Las interacciones entre el sistema nervioso y las células cutáneas, tanto en los aspectos anatómicos que funcionales, son numerosas y ahora bien establecidas. Además, esta reciente comprensión ha abierto las puertas a nuevos campos de actividad, particularmente en cosmética, llamada "neurocosmética" este describe cualquier acción que apunta a actuar en tales interacciones, y por consiguiente, apunta para remediar cualquiera alteración o desorden cosmético cutáneo inherente.

La piel es de hecho un órgano particularmente inervado. La innervación es densa y fina en las capas dérmicas, pero también hasta las capas más superficiales localizadas en la epidermis, salvo en el estrato córneo. Nuestro sistema sensorial como tacto, dolor, comezón, temperatura, presión, etc es notablemente basada en esta innervación.

Las conexiones entre nervios y piel son así muy ligadas, se caracterizan, además de los contactos físicos, por un intercambio permanente de información entre las células nerviosas y las células cutáneas. Los mecanismos que inducen esta comunicación llamada "neurogénica" son ahora conocidos.

Estos intercambios son en primer lugar el resultado de substancias biológicamente activas llamadas neuromediadores (Lotti T. y col., J. Am. Acad. Dermatol. (1995), vol.33, pp.482-496). La mayoría de estos vectores químicos de la información nerviosa encontrados dentro de la dermis y la epidermis es de origen peptídico: sustancia P, neuropéptido Y, calcitonina gen relacionado péptido o CGRP, etc.... Pero otros pertenecen al grupo de catecolaminas con sobre todo la adrenalina y la acetilcolina.

Además, estos intercambios también son el resultado de la existencia de receptores específicos de neuromediadores en la superficie de las células de la piel, nerviosas o no. Cuando estos receptores son activados por los neuromediadores, van a modular las propiedades de las células cutáneas, tanto las epidérmicas (queratinocitos, melanocitos, las células de Langerhans) y que las dérmicas (fibroblastos, células endoteliales).

Generalmente hablando, es ahora claramente aceptado una fuerte implicación del sistema nervioso en los metabolismos cutáneos.

Todas las funciones principales de la piel , como la inmunidad, la defensa del organismo contra los efectos perjudiciales del medio externo, la diferenciación y proliferación celular, la pigmentación, pueden actualmente modularse e igualmente ser controladas por el sistema nervioso (L. Misery, International Journal of Cosmetic Sciences (2002), vol.24, pp.111-116).

Al nivel de la piel y de su papel dentro de los mecanismos inmune, por ejemplo, una alteración del sistema nervioso cutáneo, después de una agresión localizada con un cuerpo extraño se produce una reacción inflamatoria anormal. De hecho, neuropéptidos cutáneos secretados por las terminaciones nerviosas participan a los mecanismos de esta reacción inflamatoria actuando sobre los receptores localizados en las membranas de las células inmune (linfocitos, macrófagos) y/o en las células cutáneas (queratinocitos, melanocitos, fibroblastos, células de Langerhans) para liberar citoquinas, sustancias necesarias, según su tipo, a la inducción, el mantenimiento o la reducción del estado inflamatorio. El neuropéptido ' sustancia P' es descrito así como un activador de la síntesis de citoquinas (IL-1 o TNFalfa) (Ansel J.C y col., Journal of Investigative Dermatology Symposium Proceeding (1997), vol.2, pp.23-26).

Un otro neuropéptido, el CGRP o 'calcitonina gen-relacionado péptido', es considerado más como un estimulante de la proliferación de queratinocitos (Takahashi K. y col., J. Invest. Dermatol. (1993), vol.101, pp.646-651).

Por consiguiente, se percibe hoy todo el interés de intervenir sobre las células nerviosas en biología cutánea. Las aplicaciones potenciales de esta implicación son por consiguiente numerosas en cosmetología. Se proponen nuevas perspectivas particularmente en el tratamiento de ciertas alteraciones de la piel, como la neurodegeneración cutánea, los fenómenos inflamatorios y de irritación, problemas de desquamación, el envejecimiento y la resequedad cutánea, la cicatrización, dermatosis de la cara, sudor excesivo etc (L. Misery, International Journal of Cosmetic Sciences de (2002), vol.24, pp.111-116, y referncias citadas).

El solicitante ha considerado un enfoque que apunta para actuar en algunas funciones biológicas de la piel que involucran el sistema nervioso, pero de manera local exclusivamente, por consiguiente, solo las terminaciones nerviosas de la piel, y no, como numerosas aplicaciones terapéuticas sobre el sistema nervioso central. Tampoco es considerado en absoluto una acción a nivel cerebral acompañada de una repercusión cutáneo.

Para ese propósito, el solicitante se decidió por el uso de un tipo de ingrediente activo, conveniente en cosmética, con una estructura cercana de las substancias neurogénicas naturales identificadas por gobernar las interacciones entre las terminaciones nerviosas y las células cutáneas, y capaz de interferir sobre estas comunicaciones nerviosas cutáneas.

**(Ver fórmula)**

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El solicitante también ha considerado un desorden cosmético inducido por una situación de estrés o de privación del factor de crecimiento, expuesto y detallado de ahora en adelante en la descripción de la invención.

Así, por analogía con neuromediadores encontrados en la piel, y más específicamente con neuropéptidos, el solicitante escogió una estructura de naturaleza peptídica o similar. Para esto, escogió un panel de alfa-aminoácidos naturales propicios para constituir un neuropéptido. Entre este panel, el solicitante seleccionó un tipo de aminoácidos con cadena lateral polar o apolar, con comportamiento quelante de metales y con actividad antioxidante (Ahmad M. M. y col., JAOCS (1993), vol. 80, pp.837-840), (Gopala Krishna A. G. y col. , JAOCS (1994), vol.71, pp.645-647), (Popov I. y col., Luminescence (1999), vol.14, pp.169-174), debido a la naturaleza oxidativa de numerosos estrés que son responsables de alteraciones cutáneas y de los resultados obtenidos por el solicitante con ciertos aminoácidos de esta selección en la puesta en evidencia de propiedades neurocosméticas.

Al final, con el fin de dirigir el activo hacia la célula nerviosa, el solicitante también ha seleccionado subsecuentemente la presencia de un grupo índole ya que hay en la superficie de las células nerviosas, algunos receptores de la membrana que son hoy conocidos que presentan una afinidad para este tipo de grupo molecular.

El propósito de la invención es por consiguiente una familia de seudodipéptidos que son el resultado del acoplamiento entre la triptamina, que es una amina primaria con un núcleo índole, y una selección de alfa-aminoácidos, estos seudodipéptidos tienen la fórmula general siguiente (I) :

**(Ver fórmula)**

H

(I)

en la cual:

R1 representa un átomo de hidrógeno, un radical acilo o alquiloxicarbonilo, R2 representa la cadena lateral de un alfa-aminoácido escogido entre el ácido L-glutámico, L-arginina, L-metionina, Lhistidina, L-triptofano, L-tirosina.

Hay que mencionar que cuando R1 representa un radical acilo o aciloxi que son sustituyentes biodegradables que pueden ser hidrolizados in vivo, los derivado correspondientes constituyen formas precursoras de los seudodipéptidos deseados, con un carácter lipofílico propio para facilitar su penetración cutánea, y así para mejorar su bio-disponibilidad después de la aplicación tópica de dicho seudopéptido.

De manera ventajosa, citaremos los seudodipéptidos alfa-L-glutamiltriptamina, L-metioniltriptamina y Ltriptofaniltriptamina, siendo el ejemplo preferido el alfa-L-glutamiltriptamina.

En el caso del seudodipéptido alfa-L-glutamiltriptamina, la invención también concierne un análogo que tiene las mismas propiedades de este último, y resulta de la conversión... [Seguir leyendo]

REIVINDICACIONES

1. Seudodipéptido caracterizado en que tiene la fórmula general siguiente (I) :

**(Ver fórmula)**

H (I)

en la cual: R1 representa a un átomo de hidrógeno, un radical acilo o alquiloxicarbonilo, R2 representa la cadena lateral del un alfa-aminoácido escogido entre el ácido de L-glutámico, la L-arginina, la Lmetionina, la L-histidina, el L-triptofano, la L-tirosina.

2. Seudodipéptido según la reivindicación 1, caracterizada en que se trata del alfa-L-glutamiltriptamina, del L15 metioniltriptamina y del L-triptofaniltriptamina.

3. Seudodipéptido según las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado en que es el alfa-L-glutamiltriptamina.

4. Seudodipéptido según la reivindicación 1, caracterizado en que R1 representan a un radical acetilo o ter

20 butiloxicarbonilo, y R2 representa la cadena lateral de un alfa-aminoácido escogido entre el ácido de L-glutámico, la Lmetionina y el L-triptofano.

5. El proceso químico para la preparación del seudodipéptido según una de las reivindicaciones 1 a 4, los dichos procesos comprenden las etapas siguientes:a) protección de la función alfa-amino del L-aminoácido con un radical acilo o alquiloxicarbonilo, b) acoplamiento del L-aminoácido N-protegido a la triptamina, c) eliminación o no del grupo N-protector según el seudodipéptido buscado.

6. El proceso según la reivindicación 5 en la cual el L-aminoácido es el ácido glutámico y en la cual la etapa a) es 30 seguida antes de la etapa b) con una etapa de esterificación de la función gamma-carboxílica con un radical alquilo.

7. El proceso según la reivindicación 5 en la cual los grupos N-protectores son escogidos entre los radicales acetilo o ter-butiloxicarbonilo.

8. Composición neurocosmética caracterizada en que contiene un seudodipéptido de fórmula general (I) tal que fue definido según una de las reivindicaciones 1 a 4, en combinación con uno o algunos excipientes cosméticamente apropiados.

9. Uso de un seudodipéptido según una de las reivindicaciones 1 a 4 para la fabricación de un medicamento que 40 presenta un efecto citoprotector hacia las células nerviosas cutáneas sometidas a una radiación de ultra-violeta.

10. Uso de un seudodipéptido según una de las reivindicaciones 1 a 4 para la fabricación de un medicamento destinado a reducir el proceso de neurodegeneración cutánea por tratamiento local.

45 11. Uso de un seudodipéptido según una de las reivindicaciones 1 a 4 para la fabricación de un medicamento destinado para luchar contra la inflamación neurogénica por tratamiento local.

12. Uso de un seudodipéptido según una de las reivindicaciones 1 a 4 para la fabricación de un medicamento capaz de estimular las células inmunes cutáneas.

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13. Uso de un análógo del seudodipéptido alfa-L-glutamiltriptamina resultado de la ciclización intramolecular del radical glutámico en un radical piroglutámico para la fabricación de un medicamento destinado a reducir el proceso de neurodegeneración cutánea por tratamiento local.