(Oxazolidinon-5-il-metil)-2-tiofen-carboxamidas sustituidas y su uso en el sector de la coagulación sanguínea.

Compuesto de la fórmula

en la que

R1 representa cloro, trifluorometoxi,

metilo, etilo, n-propilo, metoxi, metoximetilo o etoximetilo,

R2 representa hidrógeno o metilo,

y

R3 representa un grupo de fórmulas

en las que

* es el punto de unión al anillo de oxopiridina,

n representa el número 1, 2, 3 o 4,

m representa el número 1 o 2,

R4 representa hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, 2-hidroxiet-1-ilo, 3-hidroxiprop-1-ilo, 2-metoxiet-1-ilo, 3-metoxiprop-1-ilo, 4-hidroxiciclohex-1-ilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo o 1,4-dioxan-2-ilmetilo,R5 representa hidrógeno, metilo o etilo,

o

R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de pirrolidin-1-ilo, un anillo de 2-metoximetilpirrolidin-1-ilo, un anillo de morfolin-4-ilo, un anillo de 1,1-dioxotiomorfolin-4-ilo, un anillo de 1,4-oxazepan-4-ilo, un 4-metilpiperazin-1-ilo o un anillo de 4-hidroxipiperidin-1-ilo,R6 representa hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, 2-hidroxiet-1-ilo, 3-hidroxiprop-1-ilo, 2-metoxiet-1-ilo, 3-metoxiprop-1-ilo, 4-hidroxiciclohex-1-ilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo o 1,4-dioxan-2-ilmetilo,R7 representa hidrógeno, metilo o etilo,

o

R6 y R7 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo de pirrolidin-1-ilo, un anillo de 2-metoximetilpirrolidin-1-ilo, un anillo de morfolin-4-ilo, un anillo de 1,1-dioxotiomorfolin-4-ilo, un anillo de 1,4-oxazepan-4-ilo, un 4-metilpiperazin-1-ilo o un anillo de 4-hidroxipiperidin-1-ilo,

o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales

(Oxazolidinon-5-il-metil) -2-tiofen-carboxamidas sustituidas y su uso en el sector de la coagulación sanguínea La invención se refiere a nuevas oxazolidinonas sustituidas, a procedimientos para su preparación, a su uso para eltratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, así como a su uso para la preparación de medicamentos para eltratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, particularmente de enfermedades tromboembólicas.

La coagulación sanguínea es un mecanismo protector del organismo con cuya ayuda pueden “taponarse” de formarápida y fiable defectos en la pared vascular. Así puede evitarse o minimizarse la pérdida de sangre. La hemostasiadespués de lesión vascular se realiza esencialmente mediante el sistema de coagulación, en el que se desencadenauna cascada enzimática de reacciones complejas de proteínas plasmáticas. A este respecto, participan numerososfactores de coagulación sanguínea de los que algunos, en cuanto se activan, transforman respectivamente lossiguientes precursores inactivos en su forma activa. Al final de la cascada, se produce la conversión del fibrinógeno soluble en la fibrina insoluble, de modo que se llega a un coágulo sanguíneo. Tradicionalmente, se diferencia en lacoagulación sanguínea entre el sistema intrínseco y el extrínseco, que desembocan en un modo de reacción de finalcomún. A este respecto, corresponden papeles clave a los factores Xa y IIa (trombina) .

El factor Xa combina las señales de ambos modos de coagulación, ya que se genera tanto por el factor VIIa/factor tisular (modo extrínseco) como por el complejo tenasa (modo intrínseco) mediante reacción del factor X. La serinproteasa Xa activada escinde la protrombina en trombina.

La trombina transmite mediante un conjunto de reacciones las señales de la cascada al estado de coagulación de lasangre. La trombina escinde directamente el fibrinógeno en fibrina. Activa el factor XIII necesario para la estabilización del coágulo de fibrina hasta el factor XIIIa. Además, la trombina es un potente desencadenante de laagregación de trombocitos (mediante activación de PAR-1) que prestan igualmente una contribución elevada a lahemostasia. Mediante la activación del TAFI (inhibidor de fibrinólisis activable por trombina) a TAFIa, la trombina enel complejo con trombomodulina inhibe la descomposición del coágulo. La activación de los factores V y VIII conduce a la potenciación de la producción de trombina y por tanto a su vez a la intensificación de la reacción decoagulación, que contrarrestra esta producción de trombina intensificada en complejo con proteína C activadapreparada con trombomodulina e impide así el exceso de hemostasia (trombosis) .

Además de factor X y trombina que se encuentran libres en la sangre, son también conocidas formas unidas.Durante la generación de un coágulo de fibrina, se unen trombina y protrombinasa (factor Xa en complejo) a la estructura de fibrina. Estas moléculas enzimáticas poseen además actividad y no pueden inhibirse por laantitrombina III endógena. Los coágulos poseen entonces de este modo un potencial coagulante general.

En el transcurso de muchas enfermedades cardiocirculatorias y metabólicas, como resultado de factores sistémicoscomo por ejemplo hiperlipidemia, diabetes o tabaquismo, debido a alteraciones del flujo sanguíneo con estasis como, por ejemplo, en fibrilación auricular, o como resultado de alteraciones patológicas de la pared vascular, por ejemplo, disfunciones endoteliales o aterosclerosis, se llega a una tendencia elevada a la activación de la coagulación y detrombocitos. Esta hemostasia indeseada y excesiva puede conducir a enfermedades tromboembólicas y complicaciones trombóticas con estados potencialmente mortales mediante la formación de trombos ricos en fibrina y plaquetas.

La hemostasia está sujeta a un complejo mecanismo de regulación. Una activación incontrolada del sistema de coagulación o una inhibición defectuosa de los procesos de activación puede causar la formación de trombosis locales o embolias en vasos (arterias, venas, vasos linfáticos) o cavidades cardiacas. Esto puede conducir a enfermedades trombóticas o tromboembólicas graves. Además, una hipercoagulabilidad sistémica puede conducir auna coagulopatía de consumo en el marco de una coagulación intravascular diseminada. Las complicaciones tromboembólicas aparecen además en anemias hemolíticas microangiopáticas, circulaciones sanguíneas extracorpóreas, como hemodiálisis, así como prótesis de válvulas cardiacas y prótesis endovasculares.

Las enfermedades tromboembólicas son la causa más frecuente de morbilidad y mortalidad en la mayoría de lospaíses industrializados [“Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine“, Eugene Braunwald, 5ª edición, 1997, W.B. Saunders Company, Filadelfia].

En la terapia y la profilaxis de enfermedades tromboembólicas y trombóticas, los anticoagulantes, es decir, sustancias para la inhibición o el impedimento de la coagulación sanguínea, desempeñan un papel esencial. Para eltratamiento de enfermedades tromboembólicas o trombóticas agudas, particularmente aquellas en las que es necesaria una suspensión o adaptación de la anticoagulación (por ejemplo síndrome coronario agudo, sepsis) , oenfermedades en las que es necesaria una inhibición profiláctica del sistema de coagulación a corto plazo según lanecesidad (por ejemplo, hemodiálisis, cardioconversión) , se usan anticoagulantes administrados por vía parenteral.

Los anticoagulantes conocidos en el estado de la técnica, es decir, sustancias para la inhibición o el impedimento dela coagulación sanguínea, presentan distintas desventajas a menudo graves. Se evidencia por tanto en la práctica amenudo como difícil e insatisfactorio un procedimiento de tratamiento o profilaxis eficaz y seguro de enfermedadestrombóticas/tromboembólicas agudas.

En la terapia aguda y profilaxis de enfermedades tromboembólicas, encuentran uso por un lado la heparina y heparinas de bajo peso molecular (NMH) , que se administran por vía intravenosa o subcutánea. La heparina es unamezcla de glucosaminoglucanos sulfatados en alto grado de origen animal (peso molecular 3-40 kDa con la mayorincidencia a 15 kDa; extraída por ejemplo de pulmones bovinos) , de los que según la preparación son anticoagulantes aproximadamente un 30 %. La dosificación se realiza por tanto por unidades y debe controlarseexactamente en los pacientes. Una toma incontrolada sin control conduce a un alto riesgo de subdosis o sobredosisy por tanto a hemorragias. Las heparinas de bajo peso molecular (NMH) se preparan a partir de heparina nofraccionada (UFH) . Están mejor definidas respecto al tamaño y muestran debido a su menor tamaño un perfil alterado de efectos secundarios.

Las heparinas no actúan directamente sobre la enzima, sino que conducen a la formación de antitrombina III (AT (III) ) para la aceleración de la unión de AT (III) a factores de coagulación con un sitio de unión a AT (III) . Pertenecen a éstos ante todo factor Xa y trombina (factor IIa) . Aunque las UFH de ambas enzimas son aproximadamente igual depotentes, las NMH muestran un espectro de acción desplazado a favor del factor Xa, que culmina en última instanciaen la inhibición del factor Xa puro del pentasacárido fondaparinux. Este mecanismo indirecto es desventajoso endeterminados aspectos:

En el marco de enfermedades que acompañan a una coagulopatía de consumo, el agotamiento de AT (III) conduce a que las heparinas no sean ya eficaces. En contraposición: mediante la toma de heparinas, se priva al organismo delas últimas reservas de AT (III) libre.

En el marco de la generación de un trombo, se unen protrombinasa (factor Xa) y trombina a éste. Estas enzimas decoagulación son activas y contribuyen a la potenciación del trombo. La inhibición de trombina o factor Xa unido altrombo merece por tanto en la reducción de riesgos de enfermedades arteriales una atención especial. La AT (III) no posee como proteína debido a su tamaño la capacidad de inhibir factores de coagulación unidos a trombo. Por tanto, las heparinas no pueden contribuir a esta reducción de riesgos.

En el marco del uso para tratamientos de enfermedades como, por ejemplo, síndrome coronario agudo o sepsis, esespecialmente ventajoso si la terapia puede suspenderse a corto plazo. Las UFH tienen una semivida relativamentecorta de 30–150 min. Además, su efecto puede antagonizarse por el sulfato de protamina. Es desventajosa aquí lalarga semivida de las distintas NMH, particularmente del fondaparinux, que hace casi imposible una adaptaciónsencilla de la terapia a situaciones agudas. Se llega a que el efecto de estas sustancias sólo parcialmente loantagoniza... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de la fórmula R3 O R2 O Cl

O N S

N

H

N

(I) , R1 O

en la que R1 representa cloro, trifluorometoxi, metilo, etilo, n-propilo, metoxi, metoximetilo o etoximetilo,

R2 representa hidrógeno o metilo, y 15 R3 representa un grupo de fórmulas R7 R4

N

*

o R6

N

mO R5

n *

,

en las que 20

* es el punto de unión al anillo de oxopiridina, n representa el número 1, 2, 3 o 4, 25 m representa el número 1 o 2, R4 representa hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, 2-hidroxiet-1-ilo, 3-hidroxiprop-1-ilo, 2-metoxiet1-ilo, 3-metoxiprop-1-ilo, 4-hidroxiciclohex-1-ilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo o 1, 4-dioxan-2-ilmetilo,

R5 representa hidrógeno, metilo o etilo, o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de pirrolidin-1-ilo, un anillo de 2

metoximetilpirrolidin-1-ilo, un anillo de morfolin-4-ilo, un anillo de 1, 1-dioxotiomorfolin-4-ilo, un anillo de 1, 4

oxazepan-4-ilo, un 4-metilpiperazin-1-ilo o un anillo de 4-hidroxipiperidin-1-ilo, R6 representa hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, 2-hidroxiet-1-ilo, 3-hidroxiprop-1-ilo, 2-metoxiet1-ilo, 3-metoxiprop-1-ilo, 4-hidroxiciclohex-1-ilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo o 1, 4-dioxan-2-ilmetilo,

R7 representa hidrógeno, metilo o etilo, o 45 R6 y R7 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo de pirrolidin-1-ilo, un anillo de 2metoximetilpirrolidin-1-ilo, un anillo de morfolin-4-ilo, un anillo de 1, 1-dioxotiomorfolin-4-ilo, un anillo de 1, 4ºxazepan-4-ilo, un 4-metilpiperazin-1-ilo o un anillo de 4-hidroxipiperidin-1-ilo,

o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales. 50

2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa cloro, trifluorometoxi, metilo, etilo, n-propilo, metoxi o metoximetilo,

R2 representa hidrógeno o metilo, y R3 representa un grupo de fórmulas R7 R4 N

*

o R6

N

mO R5

n *

, en las que * es el punto de unión al anillo de oxopiridina, n representa el número 1, 2 o 3, m representa el número 1 o 2, o R4 representa hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, 2-hidroxiet-1-ilo, 3-hidroxiprop-1-ilo, 2-metoxiet

1. ilo, 3-metoxiprop-1-ilo, 4-hidroxiciclohex-1-ilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo o 1, 4-dioxan-2-ilmetilo, R5 representa hidrógeno, metilo o etilo, o R4 y R5 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo de pirrolidin-1-ilo, un anillo de 2

metoximetilpirrolidin-1-ilo, un anillo de morfolin-4-ilo, un anillo de 1, 1-dioxotiomorfolin-4-ilo, un anillo de 1, 4

oxazepan-4-ilo, un 4-metilpiperazin-1-ilo o un anillo de 4-hidroxipiperidin-1-ilo, R6 representa hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, 2-hidroxiet-1-ilo, 3-hidroxiprop-1-ilo, 2-metoxiet1-ilo, 3-metoxiprop-1-ilo, 4-hidroxiciclohex-1-ilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo o 1, 4-dioxan-2-ilmetilo,

R7 representa hidrógeno, metilo o etilo, o R6 y R7 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo de pirrolidin-1-ilo, un anillo de 2

metoximetilpirrolidin-1-ilo, un anillo de morfolin-4-ilo, un anillo de 1, 1-dioxotiomorfolin-4-ilo, un anillo de 1, 4ºxazepan-4-ilo, un 4-metilpiperazin-1-ilo o un anillo de 4-hidroxipiperidin-1-ilo,

o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.

3. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque R1 representa metilo, etilo, n-propilo, metoxi o metoximetilo, R2 representa hidrógeno o metilo, y R3 representa un grupo de fórmulas R7 R4

N

*

o R6

N

mO R5

n *

, en las que * es el punto de unión al anillo de oxopiridina, n representa el número 1, 2 o 3, m representa el número 1 o 2, R4 representa hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, 2-hidroxiet-1-ilo, 3-hidroxiprop-1-ilo, 2-metoxiet

1. ilo, 3-metoxiprop-1-ilo, 4-hidroxiciclohex-1-ilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo o 1, 4-dioxan-2-ilmetilo, R5 representa hidrógeno, metilo o etilo, R6 representa hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, 2-hidroxiet-1-ilo, 3-hidroxiprop-1-ilo, 2-metoxiet

1. ilo, 3-metoxiprop-1-ilo, 4-hidroxiciclohex-1-ilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo o 1, 4-dioxan-2-ilmetilo, R7 representa hidrógeno, metilo o etilo,

o una de sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.

4. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R1 representa metilo o metoxi, R2 representa hidrógeno, o R1 representa metilo, R2 representa metilo, y R3 representa un grupo de fórmulas

R7 R4

N

* o R6N

mOn *

R5

, en las que * es el punto de unión al anillo de oxopiridina, n representa el número 2, m representa el número 1, R4 representa 2-hidroxiet-1-ilo o 4-hidroxiciclohex-1-ilo, R5 representa hidrógeno, R6 representa 2-hidroxiet-1-ilo o 4-hidroxiciclohex-1-ilo, R7 representa hidrógeno,

o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.

5. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R1 representa metoximetilo, R2 representa hidrógeno, o R1 representa metilo, R2 representa metilo, y R3 representa un grupo de fórmula

R4 N

n *

R5

, en la que * es el punto de unión al anillo de oxopiridina,

n representa el número 2, R4 representa 2-hidroxiet-1-ilo o 4-hidroxiciclohex-1-ilo, 5 R5 representa hidrógeno,

o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.

6. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque 10 R1 representa metilo, R2 representa hidrógeno, 15 o R1 representa metilo, R2 representa metilo, 20

y R3 representa un grupo de fórmula

R7

N

*

R6

mO 25 ,

en la que * es el punto de unión al anillo de oxopiridina,

m representa el número 1,

R6 representa 2-hidroxiet-1-ilo o 4-hidroxiciclohex-1-ilo,

R7 representa hidrógeno,

o una de sus sales, solvatos o los solvatos de sus sales.

7. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, sus solvatos o los40 solvatos de sus sales según la reivindicación 1, caracterizado porque se hace reaccionar

[A] un compuesto de la fórmula X O R2 O

Cl

n O

S

N

N

H

N

(II) ,

R1

O

en la que n, R1 y R2 tienen el significado dado en la reivindicación 1, y X representa hidroxilo o bromo, 50 con un compuesto de fórmula H

N

R5 (III) ,

R4

en la que R4 y R5 tienen el significado dado en la reivindicación 1,

dando un compuesto de fórmula R4

N O R2 O ClR5

n O N S

N

H

N

(Ia) , R1 O

en la que n, R1, R2, R4 y R5 tienen el significado dado en la reivindicación 1, 5 o se hace reaccionar

[B] un compuesto de fórmula Y O R2 O

O m

Cl O N

S

N

H

N

(IV) , R1 O 10 en la que m, R1 y R2 tienen el significado dado en la reivindicación 1, y

Y representa hidroxilo o cloro,

con un compuesto de fórmula H

N

R7 (V) ,

R6

en la que R6 y R7 tienen el significado dado en la reivindicación 1, 20 dando un compuesto de fórmula R6

N O R2 O

O ClR7

m O N

SN

H N

(Ib) , R1 O

en la que m, R1, R2, R6 y R7 tienen el significado dado en la reivindicación 1.

8. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.

9. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para30 el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.

10. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento parael tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades tromboembólicas.

11. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 para impedir la coagulación sanguínea in vitro.

12. Medicamento que contiene un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 en combinación con uncoadyuvante inerte no tóxico y farmacéuticamente adecuado.

13. Medicamento que contiene un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 en combinación con un5 principio activo adicional.

14. Medicamento según la reivindicación 12 o 13 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades tromboembólicas.

15. Procedimiento para impedir la coagulación sanguínea in vitro, caracterizado porque se añade una cantidad anticoagulante eficaz de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6.

16. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para

el tratamiento y/o la profilaxis de hipertonía pulmonar. 15

17. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento parael tratamiento y/o la profilaxis de sepsis, síndrome inflamatorio sistémico (SIRS) , disfunción orgánica séptica, insuficiencia orgánica séptica e insuficiencia multiorgánica, síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS) , lesiónpulmonar aguda (ALI) , choque séptico, DIC (coagulación intravascular diseminada) y/o de insuficiencia orgánica

séptica.

18. Compuesto tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso en un procedimiento parael tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades tromboembólicas.