Nuevos inhibidores de desacetilasas de histonas basados simultáneamente en 1H-pirroles trisustituidos y en espaciadores aromáticos y heteroaromáticos.

Un compuesto de fórmula general (I) **Fórmula**

donde:

R1 y R2 representan,

independientemente entre sí,

un radical arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo alquilo C1-C3, un halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, OR', SR', SOR', SO2R', NR'R'', C(O)R', C(O)OR', C(O)NR'R'' u OC(O)R';

o un radical heteroarilo de 3 a 10 átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo alquilo C1-C3, un halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, OR', SR', SOR', SO2R', NR'R'', C(O)R', C(O)OR', C(O)NR'R'' u OC(O)R', y donde los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heteroarilo están opcionalmente oxidados, y el átomo de nitrógeno está opcionalmente cuaternizado;

A y M representan, independientemente entre sí, un grupo metileno o un enlace sencillo, en cuyo caso el anillo aromático adyacente estaría unido directamente al grupo amido;

el grupo Y≥Z representa conjunta e indistintamente un átomo de oxígeno (-O-), un átomo de azufre (-S-), un grupo cis-vinilideno (-CH≥CH-), un grupo imino (-N≥CH- o -CH≥N-), o un grupo metino con hibridación sp2 en el átomo de carbono (≥CH-);

X representa indistintamente un grupo metino (≥CH-), un grupo cis-vinilideno (-CH≥CH-) o un átomo de nitrógeno (≥N-); y

W representa

un grupo hidroxilo (-OH).

NUEVOS INHIBIDORES DE DESACETILASAS DE HISTONAS BASADOS SIMULTÁNEAMENTE EN 1H-PIRROLES TRISUSTITUIDOS Y EN ESPACIADORES AROMÁTICOS Y HETEROAROMÁTICOS

Campo de la invención La presente invención se relaciona con nuevos compuestos derivados de pirroles trisustituidos y de anillos intermedios aromáticos conformacionalmente restringidos, con procedimientos para su preparación y con el uso de los mismos como fármacos para el tratamiento del cáncer en composiciones farmacéuticas debido a su acción inhibitoria sobre las desacetilasas de histonas de clase I y de clase II.

Antecedentes de la invención Las desacetilasas de histonas (HDAC) constituyen una diana terapéutica de interés en el tratamiento del cáncer (cf. P. A. Marks et al. Nature Rev. Cancer 2001, 1, 194; J. E. Bolden et al. Nature Rev. Drug Discov. 2006, 5, 769; P. Gallinari et al. Cell Res. 2007, 17, 195; K. B. Glaser Biochem. Pharmacol. 2007, 74, 659; L. Pan et al. Cell. Mol. Immunol. 2007, 4, 337; M. Haberland et al. Nature Rev. Genetics 2009, 10, 32; Y. Zhang et al. Curr. Med. Chem. 2008, 15, 2840; S. Ropero, M. Esteller Mol. Oncol. 2007, 1, 19) y otras enfermedades tales como las vinculadas al sistema nervioso central (cf. A. G. Kazantsev, L. M. Thompson Nature Rev. Drug Discov. 2006, 7, 854) .

Se han diseñado diversas familias de inhibidores de HDAC (HDACi) , cuyas estructuras generales han sido recogidas en artículos de revisión (cf. A. Villar-Garea,

M. Esteller Int. J. Cancer 2004, 112, 171; T. A. Miller et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 5097; T. Suzuki, N. Miyata Curr. Med. Chem. 2005, 12, 2867; M. Paris et al. J. Med. Chem. 2008, 51, 1505) . La estructura general de estos inhibidores consiste en una estructura cíclica, un grupo espaciador y un grupo quelante capaz de unirse al catión Zn (II) presente en el grupo activo de las diversas isoformas de HDAC pertenecientes a la clase I (HDAC1, HDAC2, HDAC3 y HDAC8) , a la clase II (HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC9 y HDAC10) y a la clase IV (HDAC11) . Pese a tener un modo de inhibición similar, se ha observado en ocasiones una cierta selectividad en la inhibición de diversas isoformas de HDAC (cf. J. C. Wong et al. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 5586; G. Estiu et al. J. Med. Chem. 2008, 51, 2898) . Esta selectividad es de interés terapéutico (cf. K. V. Butler, A. P. Kozikowski Curr. Pharm. Design 2008, 14, 505; T. C. Karagiannis, A. El-Osta Leukemia 2007, 21, 61) .

Entre los grupos quelantes capaces de unirse al catión Zn de diversos tipos de HDAC, se han desarrollado diversos grupos funcionales tales como, entre otros, ácidos carboxílicos, ácidos hidroxámicos, metil y trifluorometil cetonas, epóxidos, sulfuros y disulfuros, o-aminobenzamidas, N-hidroxiformil derivados, mercaptoamidas, sulfonas y fosfonas (cf. M. Paris et al. op. cit.; T. Suzuki, N. Miyata, op. cit.) . Como grupos espaciadores se han descrito cadenas lineales alifáticas y grupos aromáticos y heteroaromáticos conectando el grupo quelante y el extremo contrario de los inhibidores. Entre los HDACi que incorporan grupos espaciadores con anillos aromáticos y heteroaromáticos cabe citar los siguientes: Belinostat (PXD101) , Panobinostat (LBH-589) , CRA-024781, MGDC0103, Entinostat (MS-275, también descrito como SNDX-275) , ITF2357, JNJ-16241199, Tacedinaline (CI-994) y LAQ-824 (cf. M. Paris et al. op. cit. y referencias citadas) .

Por otra parte, como partes terminales de los inhibidores opuestos a los grupos quelantes se han estudiado diversos sistemas cíclicos, heteroaromáticos y aromáticos (cf. M. Paris et al. op. cit.; T. A. Miller op. cit.; T. Suzuki, N. Miyata op. cit.) . En particular, se han utilizado para este fin o como espaciadores (1H) -pirroles 2, 4disustituidos, en los que hay grupos aroílo en la posición 4 (cf. S. Massa et al. J. Med. Chem. 1990, 33, 2845; S. Massa et al. J. Med. Chem. 2001, 44, 2069; A. Mai et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 512) o grupos cinamoílo en la misma posición (cf. D. Chen et al. Benzimidazole derivatives: Preparation and pharmaceutical applications. WO/2005/028447, 2005; S. Inoue et al. Cancer Res. 2006, 66, 6785) . Asimismo, en lo que se refiere a 1H-pirroles monosustituidos, se ha descrito el uso de N- (7 (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -1H-pirrol-2-carboxamida como HDACi (cf. Y. Dai et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1897) . Finalmente, varios de los autores de la presente invención han descrito la síntesis de 1H-pirroles tri-y tetrasustituidos (cf. A. Arrieta et al. J. Org. Chem. 2007, 72, 4313) así como la utilización de los mismos como grupos terminales en la generación de HDACi (cf. A. Zubia et al. Oncogene 2009, 28, 1477; D. Otaegui et al. Cancer Chemother. Pharm. 2009, 64, 153; D. Otaegui et al. J. Chromatography B 2008, 870, 109; F. P. Cossío et al. Nuevos derivados pirrólicos con actividad inhibidora de desacetilasas de histonas WO/2007/074176, 2005) . Sin embargo, en este caso sólo se ha descrito la actividad de anillos de pirrol con espaciadores consistentes en cadenas alifáticas lineales. La actividad de 2carboxamido-1H-pirroles sustituidos en las posiciones 3 y 5 del anillo y conectados con los grupos quelantes a través de grupos que contengan anillos aromáticos o heteroaromáticos es desconocida.

En este contexto, la presente invención describe la síntesis química y la actividad HDACi de nuevos derivados pirrólicos trisustituidos conectados con grupos quelantes a través de grupos aromáticos y heteroaromáticos, mostrando la actividad inhibitoria frente a diversas isoformas de HDAC, en especial las pertenecientes a las clases I y II.

Objeto de la invención En un aspecto, la presente invención se relaciona con los derivados de pirrol de fórmula general (I) :

(I)

o las sales, solvatos o profármacos de los mismos.

Asimismo, otro objeto de la presente invención es un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula general (I) .

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula 20 general (I) , o una sal, solvato o profármaco del mismo, para su uso como medicamento.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general (I) , o una sal, solvato o profármaco del mismo, para su uso como medicamento en el tratamiento de cáncer.

Otro aspecto de la presente invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula general (I) , o una sal, solvato o profármaco del mismo, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de cáncer.

De acuerdo con otro aspecto, la presente invención se dirige a un método de tratamiento de cáncer que comprende la administración, a un paciente que necesita dicho tratamiento, de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula general (I) , o una sal, solvato o profármaco del mismo.

De acuerdo con una realización particular, los compuestos de fórmula general

(I) son útiles para el tratamiento de diversas formas de cáncer mediante la restricción del crecimiento tumoral u otros procesos que detienen el desarrollo de tumores primarios o metastáticos, a través de la inhibición de la acción de ciertas desacetilasas de histonas.

Por último, en otro aspecto, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula general 10 (I) , o una sal, solvato o profármaco del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Descripción detallada de la invención En primer lugar, la presente invención proporciona unos compuestos derivados 15 de anillos 2, 3, 5-trisustituidos de 1H-pirrol que presentan la siguiente fórmula (I) :

(I) donde:

R1 y R2 representan, independientemente entre sí, un radical arilo C6-C10 20 opcionalmente sustituido o un radical heteroarilo opcionalmente sustituido,

A y M representan, independientemente entre sí, un grupo metileno o un enlace sencillo, en cuyo caso el anillo aromático adyacente estaría unido directamente al grupo amido,

el grupo Y=Z representa indistintamente un átomo de oxígeno (-O-) , un átomo de azufre (-S-) , un grupo cis-vinilideno (-CH=CH-) , un grupo imino (-N=CH- o – CH=N-) , o un grupo metino con hibridación sp2 en el átomo de carbono (=CH-) ,

X representa indistintamente un grupo metino (=CH-) , un grupo cis-vinilideno (-CH=CH-) o un átomo de nitrógeno (=N-) ,

W representa indistintamente un grupo hidroxilo (-OH) , un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido o un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido,

o a una sal, solvato o profármaco de los mismos.

De acuerdo con una realización preferida, R1 y R2 representan, independientemente entre sí, un grupo fenilo opcionalmente sustituido... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula general (I)

(I) donde:

R1 y R2 representan, independientemente entre sí,

un radical arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo alquilo C1-C3, un halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, OR’, SR’, SOR’, SO2R’, NR’R’’, C (O) R’, C (O) OR’, C (O) NR’R’’ u OC (O) R’;

o un radical heteroarilo de 3 a 10 átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo alquilo C1-C3, un halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, OR’, SR’, SOR’, SO2R’, NR’R’’, C (O) R’, C (O) OR’, C (O) NR’R’’ u OC (O) R’, y donde los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heteroarilo están opcionalmente oxidados, y el átomo de nitrógeno está opcionalmente cuaternizado;

A y M representan, independientemente entre sí, un grupo metileno o un enlace sencillo, en cuyo caso el anillo aromático adyacente estaría unido directamente al grupo amido;

el grupo Y=Z representa conjunta e indistintamente un átomo de oxígeno (-O-) , un átomo de azufre (-S-) , un grupo cis-vinilideno (-CH=CH-) , un grupo imino (-N=CH- o -CH=N-) , o un grupo metino con hibridación sp2 en el átomo de carbono (=CH-) ;

X representa indistintamente un grupo metino (=CH-) , un grupo cis-vinilideno (-CH=CH-) o un átomo de nitrógeno (=N-) ; y

W representa

un grupo hidroxilo (-OH) ; un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un alquilo C1-C3, halógeno, nitro, ciano, OR’, SR’, SOR’, SO2R’, NR’R’’, C (O) R’, C (O) OR’, C (O) NR’R’’ u OC (O) R’;

o un grupo heteroarilo de 3 a 10 átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un alquilo C1-C3, halógeno, nitro, ciano, OR’, SR’, SOR’, SO2R’, NR’R’’, C (O) R’, C (O) OR’, C (O) NR’R’’ u OC (O) R’, y donde los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heteroarilo están opcionalmente oxidados, y el átomo de nitrógeno está opcionalmente cuaternizado;

o un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo C1-C3, halógeno, nitro, ciano, OR’, SR’, SOR’, SO2R’, NR’R’’, C (O) R’, C (O) OR’, C (O) NR’R’’ o OC (O) R’;

donde R’ y R’’ se seleccionan, independientemente, en cada caso entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C3 o un grupo arilo C6-C10;

o una sal, solvato, o un disulfuro, tioéster, éster, éster de aminoácido, éster de fosfato, éster de un sulfonato de una sal metálica, carbamato o amida derivado del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 y R2 representan, independientemente entre sí,

un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo alquilo C1-C3, un halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, OR’, SR’, SOR’, SO2R’, NR’R’’, C (O) R’, C (O) OR’, C (O) NR’R’’ u OC (O) R;

o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo alquilo C1-C3, un halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, OR’, SR’, SOR’, SO2R’, NR’R’’, C (O) R’, C (O) OR’, C (O) NR’R’’ u OC (O) R’;

donde R’ y R’’ se seleccionan, independientemente, en cada caso, entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C3 o un grupo arilo C6-C10.

3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 y R2 representan, independientemente entre sí,

un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo alquilo C1-C3, un halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, OR’, SR’, SOR’, SO2R’, NR’R’’, C (O) R’, C (O) OR’, C (O) NR’R’’ u OC (O) R;

un anillo de piridina opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo alquilo C1-C3, un halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, OR’, SR’, SOR’, SO2R’, NR’R’’, C (O) R’, C (O) OR’, C (O) NR’R’’ u OC (O) R; donde el átomo de nitrógeno del anillo de piridina está opcionalmente oxidado y/u opcionalmente cuaternizado;

un furano opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo alquilo C1-C3, un halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, OR’, SR’, SOR’, SO2R’, NR’R’’, C (O) R’, C (O) OR’, C (O) NR’R’’ u OC (O) R;

o un tiofeno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo alquilo C1-C3, un halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, OR’, SR’, SOR’, SO2R’, NR’R’’, C (O) R’, C (O) OR’, C (O) NR’R’’ u OC (O) R; donde el átomo de azufre del anillo de tiofeno está opcionalmente oxidado;

donde R’ y R’’ se seleccionan, independientemente, en cada caso, entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C3 o un grupo arilo C6-C10.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que al menos uno de los grupos A o M es un grupo metileno.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que al menos uno de los grupos A o M es un enlace sencillo.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Y=Z y X forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo de fenilo, piridina, pirazina o furano.

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que W representa

un grupo hidroxilo (-OH) ; [2] 5-Fenil-N-{4-[ (hidroxiamino) carbonil]bencil}-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:

un grupo alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado

entre alquilo C1-C3, halógeno, nitro, ciano, OR’, SR’, SOR’, SO2R’, NR’R’’,

C (O) R’, C (O) OR’, C (O) NR’R’’ u OC (O) R’;

un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con un grupo

5 seleccionado entre alquilo C1-C3, halógeno, nitro, ciano, OR’, SR’, SOR’, SO2R’,

NR’R’’, C (O) R’, C (O) OR’, C (O) NR’R’’ u OC (O) R’;

o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre

alquilo C1-C3, halógeno, nitro, ciano, OR’, SR’, SOR’, SO2R’, NR’R’’, C (O) R’,

C (O) OR’, C (O) NR’R’’ o OC (O) R’;

10 donde R’ y R’’ se seleccionan, independientemente, en cada caso, entre un átomo

de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C3 o un grupo arilo C6-C10.

8. Compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones

anteriores seleccionado entre:

[1] 5- (3-Furil) -N-{4-[ (hidroxiamino) carbonil]bencil}-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirrol-2

15 carboxamida, con la siguiente fórmula estructural :

[3] 6-[ ({[3- (4-Fluorofenil) -5- (2-tienil) -1H-pirrol-2-il]carbonil}amino) metil]-Nhidroxinicotinamida, con la siguiente fórmula estructural:

[4] 3- (4-Fluorofenil) -5- (3-furil) -N-{4-[ (hidroxiamino) carbonil]bencil}-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:

[5] N-{4-[ (Hidroxiamino) carbonil]bencil}-3- (4-hidroxifenil) -5- (2-tienil) -1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:

[6] 5-Fenil-N-{5-[ (hidroxiamino) carbonil]-2-furil}-3- (4-metoxifenil) -1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:

[7] 5-Fenil-3- (4-fluorofenil) -N-{5-[ (hidroxiamino) carbonil]-2-furilmetil}-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:

[8] 5-Fenil-N-{3-[2- (hidroxiamino) -2-oxoetil]fenil}-3- (4-metoxifenil) -1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:

[9] N-{4-[ (Hidroxiamino) carbonil]bencil}-5- (4-hidroxifenil) -3- (3-tienil) -1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:

[10] 3- (3-Furil) -N-{4-[ (hidroxiamino) carbonil]bencil}-5- (4-hidroxifenil) -1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:

[11] N- (4-{[ (2-Aminofenil) amino]carbonil}bencil) -5-fenil-3- (4-metoxifenil) -1H-pirrol2-carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:

[12] 5-Fenil-N- (4-{[ (2-mercaptofenil) amino]carbonil}bencil) -3- (4-metoxifenil) -1Hpirrol-2-carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:

[13] 5-Fenil-N- (4-{[ (2-mercaptoetil) amino]carbonil}bencil) -3- (4-metoxifenil) -1Hpirrol-2-carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:

[14] 5-Fenil-3- (4-metoxifenil) -N-{4-[ (piridin-2-ilamino) carbonil]bencil}-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:

[15] 5-Fenil-3- (4-metoxifenil) -N-{4-[ (pirimidin-2-ilamino) carbonil]bencil}-1H-pirrol-2

[16] N-{4-[ (hidroxiamino) carbonil]fenil}-3- (4-metoxifenil) -5-fenil-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:

OCH3

H N

N

H

H

O

N

OH

O

[17] 3- (3-Furil) -N-{4-[ (hidroxiamino) carbonil]bencil}-5- (4-metoxifenil) -1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:

[18] N-{4-[ (hidroxiamino) carbonil]bencil}-5- (4-metoxifenil) -3- (3-tienil) -1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:

[19] 3- (4-Fluorofenil) -N-{4-[ (hidroxiamino) carbonil]bencil}-5-fenil-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:

[20] 3, 5-Bis- (4-fluorofenil) -N-{4-[ (hidroxiamino) carbonil]bencil}-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:

[21] 3- (4-Fluorofenil) -N-{4-[ (hidroxiamino) carbonil]bencil}-5- (2-tienil) -1H-pirrol-2

carboxamida, con la siguiente fórmula estructural: F

O

OHNH HN

N

SH

O

[22] 3- (4-Fluorofenil) -N-{2-[ (hidroxiamino) carbonil]-5-piridil-metil}-5- (2-tienil) -1Hpirrol-2-carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:

F

O

OH

N

H

H

N

N N SH

O

[23] N- (4-{[ (2-Aminofenil) amino]carbonil]bencil}-5- (4-hidroxifenil) -3- (3-tienil) -1Hpirrol-2-carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:

S O

N

H

H

N

NH2

N HO H

5O

[24] N- (4-{[ (2-Aminofenil) amino]carbonil]bencil}-5- (3-furil) -3- (4-hidroxifenil) -1H

pirrol-2-carboxamida, con la siguiente fórmula estructural: OH

N

H

H

N

NH2N

H OO

[25] N- (4-{[ (2-Aminofenil) amino]carbonil]bencil}-5- (4-hidroxifenil) -3-fenil-1H-pirrol2-carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:

O

O

N

H

H

N

NH2

N HO H

O

[26] N- (4-{[ (2-Aminofenil) amino]carbonil]bencil}-3- (4-hidroxifenil) -5- (3-tienil) -1Hpirrol-2-carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:

[27] N- (4-{[ (2-Aminofenil) amino]carbonil]bencil}-3- (3-furil) -5- (4-hidroxifenil) - 1Hpirrol-2-carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:

O O

N

H

H

N

NH2

N HO H

O

[28] 5-Fenil-N-{4-[ (hidroxiamino) carbonil]bencil}-3- (4-metoxifenil) -1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:

[29] 5-Fenil-N-{4-[ (hidroxiamino) carbonil]bencil}-3- (4-trifluorometilfenil) -1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:

[30] 3- (4-Bromofenil) -N-{4-[ (hidroxiamino) carbonil]bencil}-5-fenil-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:

[31] N-{4-[ (Hidroxiamino) carbonil]bencil}-3- (3, 4-dimetoxifenil) -5-fenil-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:

[32] 3- (3, 4-Difluorofenil) -N-{4-[ (hidroxiamino) carbonil]bencil}-5-fenil-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:

[33] 5-Fenil-N-{4-[ (Hidroxiamino) carbonil]bencil}-3- (4-nitrofenil) -1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:

[34] 3- (3, 4-Diclorofenil) -N-{4-[ (hidroxiamino) carbonil]bencil}-5-fenil-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:

[35] 3- (3-Bromofenil) -N-{4-[ (hidroxiamino) carbonil]bencil}-5-fenil-1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:

[36] 3- (4-Fluorofenil) -N-{4-[ (hidroxiamino) carbonil]bencil}-5- (3-piridinil) -1H-pirrol-2carboxamida, con la siguiente fórmula estructural:

F

O

OH

N

H

H

N

N

H ON

[37] 3- (4-Fluorofenil) -N-{4-