Nuevos enfoques terapéuticos para tratar la enfermedad de alzheimer y trastornos relacionados mediante la modulación de la respuesta de estrés celular.

Una composición que comprende sulfisoxazol, o sal, o una formulación de liberación sostenida del mismo,

para uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Nuevos enfoques terapéuticos para tratar la enfermedad de Alzheimer y trastornos relacionados mediante la modulación de la respuesta de estrés celular

La presente invención se refiere a composiciones para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA) y trastornos relacionados.

La EA es el prototipo de demencia cortical que se caracteriza por un déficit de memoria junto con disfasia (trastorno del lenguaje en el que existe un deterioro del habla y de la comprensión del habla) , dispraxia (incapacidad para coordinar y realizar ciertos movimientos y gestos intencionados en ausencia de alteraciones motoras o sensoriales) y agnosia (capacidad para reconocer objetos, personas, sonidos, formas u olores) atribuible a la afectación de áreas de asociación corticales. También pueden estar implicados síntomas especiales, tales como paraparesia espástica (debilidad que afecta a las extremidades inferiores) (1-4) .

La incidencia de la enfermedad de Alzheimer aumenta espectacularmente con la edad. La EA es, en la actualidad, la causa más habitual de demencia. Clínicamente se caracteriza por una disminución global de la función cognitiva que progresa lentamente y deja a los pacientes terminales confinados a la cama, incontinentes y dependientes de custodia. La muerte se produce, de media, 9 años después del diagnóstico (5) .

La tasa de incidencia de la EA aumenta espectacularmente con la edad. Las proyecciones sobre la población de las Naciones Unidas estiman que el número de personas mayores de 80 años se acercará a los 370 millones en el año 2050. Actualmente, se ha estimado que el 50 % de las personas mayores de 85 años están afectadas por EA. Por tanto, más de 100 millones de personas de todo el mundo sufrirán demencia en 50 años. El gran número de personas que requiere atención constante y otros servicios afectará gravemente a los recursos médicos, monetarios y humanos (6) .

La alteración de la memoria es el primer signo característico de la enfermedad e implica a la memoria episódica (memoria relacionada con los acontecimientos cotidianos) . La memoria semántica (memoria relacionada con los significados verbales y visuales) se ve afectada en etapas posteriores de la enfermedad. Por el contrario, la memoria operativa (memoria a corto plazo que afecta a las estructuras y procesos usados para el almacenamiento temporal y la manipulación de la información) y la memoria procedimental (memoria inconsciente que es la memoria a largo plazo de las capacidades y los procedimientos) se conservan hasta tarde. A medida que la enfermedad progresa aparecen síntomas adicionales como la alteración del lenguaje, deficiencias visuales, tanto perceptuales como espaciales, agnosias y apraxias.

El cuadro clásico de la enfermedad de Alzheimer es suficientemente característico para permitir su identificación en aproximadamente el 80 % de los casos (7) . Sin embargo, la heterogeneidad clínica que presenta no sólo es importante para su diagnóstico y tratamiento sino que además implica tratamientos farmacológicos específicos para formas funcionalmente diferentes. (8) .

Las características patológicas de la EA incluyen las placas de amiloide que contienen beta amiloide (Abeta) , los ovillos neurofibrilares (ONF) que contienen Tau, y la pérdida y disfunción neuronaa y sináptica (9-11) . Durante la última década se han propuesto dos hipótesis principales sobre la causa de la EA: La “hipótesis de la cascada de amiloide”, que afirma que el proceso neurodegenerativo es una serie de acontecimientos desencadenados por el procesamiento anómalo de la proteína precursora del amiloide (APP) (12) y la “hipótesis de la degeneración del citoesqueleto neuronal” (13) , que propone que los eventos desencadenantes son los cambios en el citoesqueleto.

La teoría más aceptada que explica la progresión de la EA sigue siendo la hipótesis de la cascada de amiloide (1416) y los investigadores de la EA se han centrado principalmente en la determinación del mecanismo subyacente a la toxicidad asociada con las proteínas Abeta. Por el contrario, la proteína Tau ha recibido mucha menos atención de la industria farmacéutica que la proteína amiloide, por motivos tanto fundamentales como prácticos. Además, los cambios de densidad sináptica son el daño patológico que mejor se correlaciona con la alteración cognitiva si se compara con los otros dos. Los estudios han revelado que la patología amiloide parece progresar de un modo específico con los neurotransmisores, de modo que los terminales colinérgicos parecen más vulnerables, seguidos por los terminales glutamatérgicos y, por último, los terminales GABAérgicos (11) .

Sumario de la invención El propósito de la presente invención es proporcionar nuevos enfoques terapéuticos para tratar la EA y trastornos relacionados.

Los inventores han identificado una ruta molecular que está implicada en la génesis de la EA y ofrece nuevas dianas para el desarrollo de nuevos tratamientos para atenuar la EA y los trastornos relacionados, particularmente para el desarrollo de terapias de combinación usando moléculas nuevas o existentes previamente usadas en otras indicaciones. Más particularmente, los inventores han identificado varios fármacos que, solos o en combinación (ciones) , pueden afectar de forma eficaz a dicha ruta y representan una terapia nueva y eficaz para el tratamiento de la EA y trastornos relacionados.

Por tanto, la invención proporciona nuevas composiciones y procedimientos para tratar la EA y los trastornos relacionados. El objeto de esta invención se refiere a una composición como se define en las reivindicaciones.

Más particularmente, la invención se refiere a composiciones adecuadas para tratar la enfermedad de Alzheimer o un trastorno relacionado en un enfermo que lo necesita, donde dichas composiciones comprenden un fármaco que inhibe la respuesta de estrés celular, el sulfisoxazol.

Esta invención también describe composiciones adecuadas para tratar la enfermedad de Alzheimer o un trastorno relacionado en un enfermo que lo necesita, donde dichas composiciones comprenden una combinación de al menos dos fármacos que inhiben la respuesta de estrés celular para administración combinada, por separado o secuencial.

Esta invención también describe el fármaco o los fármacos que inhiben la respuesta de estrés celular y que se unen a, o modulan la actividad de, una proteína codificada por un gen seleccionado de ACCN1, ADRA1A, ADRB2, AFADINA, AKT, ALDH2, ALOX12, AMPK, APBA1, APBA2BP, APG1, APG12, APOER2, ATG5, ATG7, ATM, ATP1A1, ATP2A3, ATP2B1, ATP6V1C1, ATR, BACE1, BAD, BAX, BCAR1, BCL2, BECLIN1, canales de BK (KCNMA1, KCNMB1) , BRCA1, CACNA1C, CALCINEURINA, CD36, CD44, CDH1, CDH2, CDK5, CDKN1A, CHK1, CHRM1, CHRM2, CHRM3, CHRM4, CHRM5, CK1, CTNNA2, CTNNB1, CULLIN1, CICLINA, DCC, DGKB, DGKH, DNAJB9, DOCK3, DRD2, EDNRA, ELAVL2, ERK1, ERK2, EZRINA, FAS, FKBP12, FKBP12.6, FOXO3A, FZ2, GADD45, GNPTAB, GPC5, GRK2, GRK5, GRP170, GRIN2B, GRIN3A, GSK3B, HAS1, HAS2, HAS3, HIPK2, HSPAS, HSP90B1, HSPA5, HTR1A, IDE, IMPDH1, IMPDH2, INS, INSR, IRF1, ITB1, ITGA1, ITGB1, ITPR1, JNK1, LAMA1, MAD1L1, MAO, MCC1, MDM1, MME, MOESIN, MTOR, NADPH OXIDASA, NEDD9, NETRIN1, NFKB1, NHERF, NOS1, NOS2A, NOS3, PAELR, PAK1, PARK2, PCAF, PDE11A, PDE3A, PDE4D, PDE5, PDE6D, PI3K, PIK3C3, PKCA, PLCB1, PLD2, PLN, PML, POP2, PRDX5, PRDX6, PRKG1, PTPRG, PTPRM, PVRL1, RAC1, RACK1, RADIXINA, RHOA, ROR2, RTN1, RYR3, SAPK3, SCN1A, SCN1B, SCNN1D, SCNN1G, SH3BP5, SIL1, SLC8A1, SLC8A2, SLC8A3, SLN, SNCA, SNCAIP, SORBS2, SORCS2, SRC, SYN1, THBS2, TP53, TP63, TRPC3, TRPC4, TRPC5, UNC5C, VPS15, WNT1A, WNT5A, WWOX, XANTINA OXIDASA, y YES1.

La invención también describe ejemplos de dichos fármacos, que incluyen, sin limitaciones, compuestos seleccionados de acamprosato, albuterol, alendronato, amlodipino, arabitol, cilostazol, dasatinib, fosfenitoína, leflunomida, manitol, metaraminol, metimazol, milrinona, nitroprusida, omeprazol, fenformina, fenilbutirato sódico, prilocaína, rapamicina, rifabutina, sulfisoxazol, tadalafilo, terbinafina, tioguanina, trehalosa, vidarabina y zonisamida,

o una combinación de los mismos.

La invención también describe composiciones que comprenden además al menos un fármaco que modula angiogénesis para el uso combinado, por separado o secuencial.

La presente invención también describe composiciones que comprenden además al menos un fármaco que modula la función sináptica para el uso combinado, por separado o secuencial.

Normalmente, las composiciones de la presente invención comprenden además un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también describe en un procedimiento de producir un fármaco... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende sulfisoxazol, o sal, o una formulación de liberación sostenida del mismo, para uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

2. La composición para uso de la reivindicación 1, que comprende además al menos un compuesto escogido del

grupo constituido por acamprosato, amlodipino, cilostazol, leflunomida, metimazol, fenformina, prilocaína, tadalafilo, terbinafina, zonisamida y rifabutina, sales o formulaciones de liberación sostenida de los mismos, para administración combinada, por separado o secuencial de sulfixazol.

3. La composición para uso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

4. La composición para uso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicha composición se administra repetidamente al enfermo.

5. Una composición que comprende sulfizoxazol, o una sal, o una formulación de liberación sostenida del mismo, para uso para proteger las neuronas contra el efecto tóxico de péptido Abeta en un enfermo que tiene enfermedad de Alzheimer.