Nuevos difeniléteres heterocíclicos.

Un compuesto de la fórmula (I)**Fórmula**

y formas tautoméricas,

estereoisómeros, polimorfos, hidratos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatosfarmacéuticamente aceptables de los mismos, donde ---- representa un enlace opcional; V representa CH o N; Y esO; W representa O o NR8; R8 se selecciona de hidrógeno o grupos alquilo (C1-C6) lineales, ramificados, sustituidos oinsustituidos; X es S o CR9, donde R9 es hidrógeno o R9 junto con Z forma un sistema anular aromático oheteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, S o N; Z representa O, So junto con R9 forma un sistema anular aromático o heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2heteroátomos seleccionados de O, S o N; R1 es COR10 y R2 es hidrógeno o alquilo (C1-C6) lineal, ramificado,insustituido; R10 representa -OR11 o NR12R13; donde R11 representa hidrógeno, un grupo sustituido o insustituidoseleccionado de alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o un cotraion; R12 y R13 pueden ser iguales o diferentesy representan de forma independiente H o grupos alquilo, alquenilo o arilo sustituidos o insustituidos; o R12 y R13juntos forman un anillo heteroalifático o heteroaromático; R3, R4, R5 y R6 se seleccionan de hidrógeno, halógeno,hidroxi, nitro, ciano, formilo, amino, grupos alquilo o alcoxi (C1-C6) lineales o ramificados, sustituidos o insustituidos;grupos haloalquilo; ácidos carboxílicos y sus derivados; grupo sulfonamida, sulfonilmetilo insustituido; R7 representahidrógeno, grupos alquilo, alquenilo, - CH2COOR, arilo sustituidos o insustituidos, o un contraion; donde Rrepresenta H o un grupo alquilo (C1-C6).

Nuevos difeniléteres heterocíclicos Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos heterocíclicos de la fórmula general (I) , formas tautoméricas, estereoisómeros, polimorfos, hidratos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y composiciones farmacéuticamente aceptables que contienen cualquiera de estos por

separado o en combinación. La presente invención proporciona más particularmente nuevos compuestos de la fórmula general (I) , donde de R1 a R7, W, X, Y, Z y V son como se define en el presente documento:

Antecedentes de la invención Las causas de la diabetes de tipos I y II todavía no están claras, aunque tanto la genética como el medioambiente parecen ser factores. El tipo I es una enfermedad inmunitaria autónoma y el paciente debe tomar insulina para sobrevivir. La diabetes de tipo II es una forma más frecuente y es trastorno metabólico resultado de la incapacidad

del cuerpo para producir suficiente cantidad de insulina o para usar adecuadamente la insulina producida. La secreción de insulina y la resistencia a la insulina se consideran nos principales defectos, aunque los factores genéticos precisos implicados en el mecanismo siguen sin conocerse.

Normalmente, los pacientes con diabetes tienen uno o más de los defectos siguientes: 25 Menos producción de insulina por el páncreas;

Hipersecreción de glucosa por el hígado;

Independiente de la captación de glucosa por los músculos esqueléticos;

Defectos en los transportadores de glucosa, desensibilización de los receptores de insulina; y

Defectos en la degradación metabólica de los polisacáridos.

Aparte de la administración parenteral o subcutánea de insulina, se usan aproximadamente cuatro clases de agentes hipoglucemiantes orales, es decir sulfonilurea, biguanidas, inhibidores de la alfa glucosidasa y tiazolidindionas.

Cada uno de los agentes actuales disponibles para usar en el tratamiento de la diabetes tiene ciertas desventajas. De acuerdo con lo anterior, existe un interés continuo en la identificación y desarrollo de nuevos agentes que se pueden administrar por vía ora, para uso en el tratamiento de la diabetes.

La clase de las tiazolidindionas indicada anteriormente ha aumentado su uso extendido en los últimos años para el

tratamiento de la diabetes de tipo II, que exhibe una utilidad particular como sensibilizantes de la insulina para combatir la “resistencia a la insulina”, una afección en la cual el paciente es menos respondedor a los efectos de la insulina. Existe una necesidad continua de sensibilizantes de la insulina no tóxicos y más ampliamente eficaces.

Se supone que la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS, también denominada NOS2) , cuya expresión es regulada por

IKKß-NF-κB, es una da las candidatas que participan en la resistencia a la insulina implicada en la inflamación. Cada vez hay más pruebas que indican la existencia de un estrecho vínculo entre la iNOS y la resistencia a la insulina. Aunque inicialmente la iNOS se identificó en macrófagos, ahora se sabe que se expresa ampliamente en muchos tejidos, incluidos los órganos sensibles a la insulina tales como músculo esquelético, tejido adiposo e hígado, en roedores y seres humanos normales (Fujimoto et al Diabetes, 2005, 54, 1340) . La expresión de iNOS se regula por

aumento mediante la mayoría de, si no todos, los inductores de la resistencia a la insulina, incluidas citoquinas proinflamatorias, obesidad, ácidos grasos libres, hiperglucemia, endotoxinas y tensión oxidativa. De hecho, se observó una elevada expresión de iNOS en músculo esquelético de ratones alimentados con dietas ricas en grasa, en corazón de ratas Zucker grasas diabéticas y en músculo esquelético en plaquetas de pacientes con diabetes de tipo II. Las modificaciones de la proteína nitrosativa, tales como la nitración de la tirosina a menudo asociada con la expresión de iNOS, estaban elevadas en plasma, músculo esquelético, vasculatura y retina de pacientes y en modelos de roedores con diabetes relacionada con obesidad o de tipo II. Además, la inducción de iNOS tuvo como resultado una captación atenuada de glucosa estimulada por insulina en células de músculo esquelético en cultivo.

Recientes avances en la comprensión científica de los mediadores implicados en enfermedades inflamatorias agudas y crónicas y en cáncer han conducido a nuevas estrategias en la búsqueda de terapéuticas eficaces. Los enfoques tradicionales incluyen la intervención directa en la diana, tal como el uso de anticuerpos específicos, antagonistas de receptores o inhibidores enzimáticos. Recientes descubrimientos en la aclaración de los mecanismos reguladores implicados en la transcripción y la traducción de diversos mediadores han conducido a un aumento del interés en los enfoques terapéuticos dirigidos al nivel de la transcripción génica.

Como se ha indicado anteriormente, la presente invención también está dirigida al tratamiento de enfermedades inmunológicas o inflamación, principalmente enfermedades mediadas por citoquinas o por la ciclooxigenasa. Los principales elementos del sistema inmunitario son los macrófagos o las células presentadoras de antígeno, linfocitos T y linfocitos B. El papel de otras células inmunitarias como las células NK, los basófilos, los mastocitos y las células dendríticas, se conoce pero su papel en los trastornos inmunológicos primarios es incierto. Los macrófagos son importantes mediadores de la inflamación y proporcionan la "ayuda" necesaria para la estimulación y la proliferación de los linfocitos T. Es más importante que los macrófagos sintetizan IL 1, IL 12 y TNF-α, todos los cuales son potentes moléculas proinflamatorias y también proporcionan ayuda a los linfocitos T. Además, la activación de los macrófagos tiene como resultado la inducción de enzimas, tales como la ciclooxigenasa II (COX-2) , la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) y la producción de radicales libres capaces de dañar las células normales. Muchos factores activan los macrófagos, incluyendo productos bacterianos, superantígenos y e interferón gamma (IFN γ) . Se cree que las fosfotirosina quinasas (PTK) y otras quinasas celulares no definidas están implicadas en la activación del proceso.

Las citoquinas son moléculas secretadas por las células inmunitarias que son importantes en la medicación de las respuestas inmunitarias. La producción de citoquinas puede conducir a la secreción de otras citoquinas, la función celular alterada, la división o la diferenciación celular. La inflamación es la respuesta normal del cuerpo a lesiones o infecciones. No obstante, en enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide, los procesos inflamatorios patológicos pueden conducir a morbididad y mortalidad. La citoquina factor alfa de necrosis tumoral (TNF-α) desempeña un papel central en la respuesta inflamatoria y se ha dirigido como punto de intervención en la enfermedad inflamatoria. El TNF-α es una hormona polipeptídica liberada por los macrófagos activados y otras células. A concentraciones bajas, el TNF-α participa en la respuesta inflamatoria protectora mediante activación de leucocitos y estimulación de su migración a sitios de inflamación extravasculares (Moser et al., J Clin Invest, 83:44455, 1989) . A concentraciones más altas, el TNF-α puede actuar como un potente pirógeno e inducir la producción de otras citoquinas proinflamatorias (Haworth et al., Eur J Immunol, 21:2575-79, 1991; Brennan et al., Lancet, 2:244-7, 1989) . El TNF-α también estimula la síntesis de proteínas de fase aguda. En la artritis reumatoide, una enfermedad progresiva y crónica que afecta a aproximadamente un 1% de la población adulta de EE.UU. el TNF-α participa en la cascada de citoquinas que conduce a daños y destrucción de las articulaciones (Arend et al., Arthritis Rheum, 38:151-60, 1995) . Recientemente, la Food and Drug Administration (FDA) de EE.UU. ha aprobado los inhibidores del TNF-α, incluyendo los receptores solubles del TNF (etanercept) (Goldenberg, Clin Ther, 21:75-87, 1999) y el anticuerpo anti-TNF-α (infliximab) (Luong et al., Ann Pharmacother, 34:743-60, 2000) , como agentes para el tratamiento de la artritis reumatoide. El documento US 2005/0288344 divulga derivados de difeniléter para tratar la diabetes. El documento US 2005/0075293 divulga feniléter dipéptido para tratar la diabetes. Los documentos US 2003/0181494 y US 2002/0032225 divulgan análogos heterocílicos de compuestos de difeniletileno para tratar la diabetes.

Niveles elevados de TNF-α también se han implicado... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I)

y formas tautoméricas, estereoisómeros, polimorfos, hidratos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde ----representa un enlace opcional; V representa CH o N; Y es O; W representa O o NR8; R8 se selecciona de hidrógeno o grupos alquilo (C1-C6) lineales, ramificados, sustituidos o 10 insustituidos; X es S o CR9, donde R9 es hidrógeno o R9 junto con Z forma un sistema anular aromático o heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, S o N; Z representa O, S

o junto con R9 forma un sistema anular aromático o heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, S o N; R1 es COR10 y R2 es hidrógeno o alquilo (C1-C6) lineal, ramificado, insustituido; R10 representa -OR11 o NR12R13; donde R11 representa hidrógeno, un grupo sustituido o insustituido 15 seleccionado de alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o un cotraion; R12 y R13 pueden ser iguales o diferentes y representan de forma independiente H o grupos alquilo, alquenilo o arilo sustituidos o insustituidos; o R12 y R13 juntos forman un anillo heteroalifático o heteroaromático; R3, R4, R5 y R6 se seleccionan de hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, formilo, amino, grupos alquilo o alcoxi (C1-C6) lineales o ramificados, sustituidos o insustituidos; grupos haloalquilo; ácidos carboxílicos y sus derivados; grupo sulfonamida, sulfonilmetilo insustituido; R7 representa hidrógeno, grupos alquilo, alquenilo, -CH2COOR, arilo sustituidos o insustituidos, o un contraion; donde R representa H o un grupo alquilo (C1-C6) .

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, formas tautoméricas, estereoisómeros, polimorfos, hidratos,

sales farmacéuticamente aceptables y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde R3 es 25 hidrógeno o halo; R4 y R6 son hidrógeno; R5 es hidrógeno, halo, haloalquilo o alcoxi; y R7 es hidrógeno, -CH2COOR

o un contraion.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, formas tautoméricas, estereoisómeros, polimorfos, hidratos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde V es CH; X es S; Y, Z y W son O; R10 es -OR11; R11 es hidrógeno o un contraion; R2, R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno y R7 es hidrógeno o un contraion.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, formas tautoméricas, estereoisómeros, polimorfos, hidratos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, seleccionado de:

Ácido {4-[4- (2, 4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil) -fenoxi]-fenil}-acético; Sal disódica del ácido {4-[4- (2, 4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil) -fenoxi]-fenil}-acético;Ácido {4-[4- (4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilmetil) -fenoxi]-fenil}-acético;Ácido {4-[4- (3-carboximetil-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilmetil) -fenoxi]-fenil}-acético;

Ácido {4-[4- (2, 4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil) -2-fluoro-fenoxi]-fenil}-acético; Ácido {4-[2-coro-4- (2, 4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil) -fenoxi]-fenil}-acético;Ácido {4-[4- (2, 4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil) -2-trifluorometil-fenoxi]-fenil}-acético;Ácido {4-[4- (2, 4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil) -2-metoxi-fenoxi]-fenil}-acético;Ácido {4-[4- (2, 4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil) -3-fluoro-fenoxi]-fenil}-acético;

Ácido {4-[4- (2, 4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil) -fenoxi]-fenil}-acético; Ácido {4-[4- (2, 4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil) -2-trifluorometil-fenoxi]-fenil}-acético;Ácido {4-[4- (4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilmetil) -2-trifluorometil-fenoxi]-fenil}-acético;Ácido {4-[4- (4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil) -fenoxi]-fenil}-acético;Ácido {4-[4- (3-carboximetil-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilidenmetil) -fenoxi]-fenil}-acético;

Ácido {4-[4- (3-carboximetil-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilmetil) -3-fluoro-fenoxi]-fenil}-acético; Ácido {6-[4- (2, 4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil) -fenoxi]-piridin-3-il}-acético;Ácido {6-[4- (4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilmetil) -fenoxi]-piridin-3-il}-acético;

Ácido {6-[4- (3-carboximetil-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilmetil) -fenoxi]-piridin-3-il}-acético; Ácido {6-[4- (2-oxo-2, 3-dihidro-1H-indol-3-ilmetil-fenoxi]-piridin-3-il}-acético;

20. Ácido {6-[4- (2-oxo-2, 3-dihidro-1H-indol-3-ilmetil) -2-trifluorometil-fenoxi]-piridin-3-il}-acético; Ácido {4-[4- (2-oxo-2, 3-dihidro-1H-indol-3-ilmetil) -2-trifluorometil-fenoxi]-fenil}-acético;

Ácido {4-[4- (2, 4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil) -fenoxi]-2-fluoro-fenil}-acético; Ácido 2-{4-[4- (2, 4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil) -fenoxi]-fenil}-N, N-dimetilacetamida; Ácido 2-{4-[4- (2, 4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil) -fenoxi]-fenil}-N, N-acetamida; 5-{4-[4- (2-oxo-2-piperazin-1-il-etil) -fenoxi]-bencil}-tiazolidin-2, 4-diona; 5-{4-[4- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -fenoxi]-bencil}-tiazolidin-2, 4-diona; Ácido 2-{4-[4- (2, 4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil) -fenoxi]-fenil}-butírico; Ácido (4-{[4- (2, 4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil) -fenil]-metil-amino}-fenil) -acético; o 5-{4-[4- (2-oxo-2-piperazin-1-il-etil) -fenoxi]-3-trifluorometil-bencil}-tiazolidin-2, 4-diona.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 4 es ácido {4-[4- (2, 4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil) -fenoxi]-fenil}15 acético.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 4 que es la sal disódica del ácido {4-[4- (2, 4-dioxo-tiazolidin-5ilmetil) -fenoxi]-fenil}-acético.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en una sal clorhidrato, bromhidrato, sulfato, besilato, de sodio, potasio, calcio y magnesio.

8. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o un a mezcla de compuestos, formas tautoméricas, estereoisómeros, polimorfos, hidratos, sales farmacéuticamente

aceptables o solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 suficientes para reducir en un sujeto los niveles en plasma de glucosa, ácidos grasos, colesterol o triglicéridos y un vehículo, diluyente, excipiente o solvato farmacéuticamente aceptable.

9. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una mezcla de compuestos, formas tautoméricas, estereoisómeros, polimorfos, hidratos, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 suficientes para tratar la obesidad, las enfermedades autoinmunitarias, la inflamación, enfermedades inmunológicas, diabetes o trastornos asociados con la resistencia a la insulina en un sujeto.

10. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 en forma de un comprimido, cápsula, polvo, jarabe, aerosol o suspensión.

11. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9 en forma de un comprimido, cápsula, polvo, jarabe, aerosol o suspensión.

12. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 4 para usar en la reducción de los niveles de glucosa en plasma.

13. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 4 para usar en la reducción de los niveles de 45 ácidos grasos libres en plasma.

14. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 4 para usar en la reducción de los niveles de colesterol en plasma.

15. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 4 para usar en la reducción de los niveles de triglicéridos en plasma.

16. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 4 para usar en el tratamiento de la diabetes.

17. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 4 para usar en el tratamiento de la obesidad.

18. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o 4 para usar en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias.

19. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o 4 para usar en el tratamiento del cáncer

20. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 4 para usar en el tratamiento de la inflamación.

21. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o 4 para usar en el tratamiento de enfermedades 65 inmunológicas.

22. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 4 para usar en el tratamiento de trastornos asociadas con la resistencia de la insulina.

23. Un compuesto de la fórmula (I)

y formas tautoméricas, estereoisómeros, polimorfos, hidratos, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos de fórmula, para usar en (a) la reducción de los niveles de 10 glucosa en plasma, (b) la reducción de los niveles de ácidos grasos libres en plasma, (c) la reducción de los niveles de colesterol en plasma, (d) la reducción de los niveles de triglicéridos en plasma, (e) el tratamiento de la inflamación, (f) el tratamiento de la diabetes, (g) el tratamiento de la obesidad o (h) el tratamiento de trastornos asociados con la resistencia a la insulina, donde ----representa un enlace opcional; Y representa O

o S; X es CR9, O oS; R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de forma independiente de hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, formilo, -COR10 o un grupo alquilo ( C1-C6) lineal, ramificado, insustituido o un grupo alcoxi (C1-C6) sustituido o insustituido y R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, W, Z y V son como se ha definido anteriormente en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.