Derivado de ciclohexano y utilización farmacéutica del mismo.

Derivado de ciclohexano representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

**Fórmula**

en el que

A representa un sustituyente representado por las fórmulas generales (IIa) o (IIb):**Fórmula**

R1 y R2 representan cada uno, de manera independiente, un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, haloalquilo C1- C3, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o ciano;

R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro;

R4 representa un átomo de flúor, hidroximetilo o hidroxilo;

R5 y R6 representan cada uno, de manera independiente, un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, haloalquilo C1- C3, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, alcoxi C1-C4, hidroxilo o alquilcarboniloxi C2-C5, o R5 y R6 pueden formar juntos un grupo oxo;

R7 y R8 representan cada uno, de manera independiente, un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; Y representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; y

Z representa un átomo de nitrógeno o metina.

Derivado de ciclohexano y utilización farmacéutica del mismo

La presente invención se refiere a un derivado de ciclohexano y a su utilización médica.

TÉCNICA ANTERIOR

El dolor es una experiencia que va acompañada por una sensación de incomodidad o una emoción incómoda, lo cual tiene lugar cuando un tejido resulta dañado o un tejido puede resultar dañado. El dolor se divide, en términos generales, en dolor noclceptlvo y dolor neuropático dependiendo de su causa.

El término "dolor nociceptivo" significa un dolor causado cuando un tejido del cuerpo ha sido dañado o un estímulo nociceptivo que puede causar dicho daño se ha transmitido a un tejido del cuerpo, y un dolor nociceptivo está causado a través de un nociceptor. Entre los ejemplos de dolor nociceptivo se incluyen dolores fisiológicos y dolores Inflamatorios.

El término "dolor neuropático" significa un dolor patológico debido a una anormalidad funcional del nervio periférico o del sistema nervioso central en sí, y un dolor neuropático está causado por un daño directo a un nervio, o la presión sobre el mismo, sin un estímulo nociceptivo a un nociceptor.

Entre los ejemplos de fármacos terapéuticos de dolor nociceptivo se incluyen fármacos antiinflamatorios no esteroldeos (NSAID) y analgésicos narcóticos (por ejemplo, opioides), y entre los ejemplos de fármacos terapéuticos de dolor neuropático se incluyen anticonvulsivos, antidepresivos, ansiolíticos y antiepilépticos, tales como la gabapentlna y la pregabalina.

Además, en los últimos años, se ha dado a conocer que un derivado de pirazol es eficaz como analgésico o fármaco terapéutico para el dolor neuropático (documento de patente 1) y que el derivado de ciclohexano de la siguiente fórmula que tiene sulfonilo en un anillo aromático unido a un anillo de pirazol tiene un efecto analgésico sobre el dolor neuropático (documento de patente 2).

Además, se ha dado a conocer que el derivado de tiazolilciclohexano de la siguiente fórmula B que no presenta fluoro, hidroxilmetilo o hidroxilo en el anillo de ciclohexano unido a un tiazol tiene un efecto analgésico (documento de patente 3).

Rl S

(B)

en el que R1 es ciclohexilo, R2 es piridilo y R3 es arilo, en el que el arilo se puede seleccionar entre los siguientes:

MeO

MeO

y

DOCUMENTOS DE LA TÉCNICA ANTERIOR Documentos de patente [Documento de patente 1] WO 8/15383 [Documento de patente 2] WO /66562 [Documento de patente 3] US 4.612.321 CARACTERÍSTICAS DE LA INVENCIÓN PROBLEMAS A RESOLVER POR LA INVENCIÓN

Sin embargo, en cuanto a derivados de ciclohexano, ya tengan o no los compuestos ningún grupo funcional de azufre en el anillo aromático unido al anillo de pirazol, no se ha dado a conocer que tengan una acción analgésica, y hasta ahora no se ha sugerido la posibilidad de que dichos compuestos tengan un efecto analgésico.

Además, no se ha dado a conocer para derivados de tiazolilciclohexano, ya tengan o no los compuestos fluoro, hidroximetilo o hidroxilo en el anillo de ciclohexano unido a un tlazol, que tengan una acción analgésica, y hasta ahora no se ha sugerido la posibilidad de que dichos compuestos tengan un efecto analgésico.

Además, se sabe que la administración de un fármaco antiinflamatorio no esteroldeo va acompañada de efectos secundarios, tales como la disfunción gastrointestinal y el trastorno renal, y la administración de un analgésico narcótico va acompañada de efectos secundarios, tales como estreñimiento, somnolencia, náuseas y vómitos. Además, se ha señalado que la administración de los fármacos terapéuticos descritos anteriormente para el dolor neuropático va acompañada frecuentemente por efectos secundarios del sistema nervioso central, tales como vértigo, náuseas y vómitos, y, por lo tanto, que su administración a largo plazo es difícil.

Además, dado que el mecanismo por el cual se causa dolor es muy diferente entre el dolor nociceptivo y el dolor neuropático, hasta ahora no se ha desarrollado un compuesto que tenga un fuerte efecto analgésico en ambos dolores.

De este modo, la presente invención tiene como objetivo dar a conocer un compuesto que tenga un fuerte efecto analgésico tanto en el dolor nociceptivo como en el dolor neuropático y que muestre menos efectos secundarios, y

su uso médico.

MEDIOS PARA RESOLVER LOS PROBLEMAS

Los presentes inventores estudiaron intensamente para resolver los problemas anteriores y descubrieron derivados de ciclohexano que tienen un fuerte efecto analgésico tanto en el dolor nociceptivo como en el dolor neuropático, cuyos derivados de ciclohexano son excelentes en la estabilidad metabólica y la seguridad.

Es decir, la presente invención da a conocer un derivado de ciclohexano representado por la fórmula general (I):

(O

[en el que

A reoresenta un sustituvente reoresentado Dor las fórmulas generales (lia) o (llb):

(lia)

(I I b)

R1 y R2 representan cada uno, de manera independiente, un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, haloalquilo C-i- C3, alquilo C1.C4, alcoxi C1.C4 o ciano;

R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro;

R4 representa un átomo de flúor, hidroximetilo o hidroxilo;

R5 y R6 representan cada uno, de manera independiente, un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, haloalquilo C-i. C3, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, alcoxi Ci_C4, hidroxilo o alquilcarboniloxi C2-C5, o R5 y R6 pueden formarjuntos un grupo oxo;

R7 y R8 representan cada uno, de manera independiente, un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;

Y representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; y Z representa un átomo de nitrógeno o metina]

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo.

De manera preferente, en el derivado de ciclohexano anterior, R1 y R2 representan cada uno, de manera independiente, un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, haloalquilo C1-C3, alquilo C1-C4 o alcoxi C1.C4; R5 y R6 representan cada uno, de manera independiente, un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, haloalquilo C1-C3 carboxilo, alcoxi C1.C4, hidroxilo o alquilcarboniloxi C2-C5, o R5 y R6 pueden formar juntos un grupo oxo; y R7 y R8 son átomos de hidrógeno.

De manera más preferente, en el derivado de ciclohexano anterior, R1 y R2 representan cada uno, de manera independiente, trifluorometilo, metilo o metoxi; R3 representa un átomo de hidrógeno; R4 representa hidroximetilo o hidroxilo; R5 y R6 representan cada uno, de manera independiente, un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, trifluorometilo, carboxilo, metoxi, hidroxilo o acetiloxi (o R5 y R6 pueden formarjuntos un grupo oxo).

La presente invención también da a conocer un producto farmacéutico que comprende una cantidad eficaz del derivado de ciclohexano anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo.

El producto farmacéutico es, de manera preferente, un analgésico, de manera más preferente, un fármaco terapéutico para el dolor neuropático y/o el dolor nociceptivo. De manera más preferente, la composición farmacéutica anterior también tiene un fuerte efecto analgésico en el dolor neuropático diabético y se puede utilizar de manera adecuada como fármaco terapéutico para el dolor neuropático diabético.

EFECTO DE LA INVENCIÓN

Dado que el derivado de ciclohexano de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo ejerce un efecto analgésico sobre el dolor nociceptivo y dolor neuropático, así como el dolor neuropático diabético, se puede ejercer un efecto terapéutico para el dolor en un paciente que padece un dolor cuya etiología es desconocida. Además, el derivado de ciclohexano de la presente Invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo presentan un fuerte efecto analgésico y menos efectos secundarios, puede ser administrado como un producto farmacéutico para una amplia gama de síntomas del dolor, incluyendo el dolor neuropático diabético.

DESCRIPCIÓN BREVE DE LOS DIBUJOS

La figura 1 es un diagrama que muestra el efecto del compuesto del ejemplo 2-A en un modelo de ligadura parcial del nervio ciático de ratón (administración oral).

La figura 2 es un diagrama que muestra el efecto del compuesto del ejemplo 2-B en un modelo de ligadura parcial del nervio ciático de ratón (administración oral).

La figura 3 es un diagrama que muestra el efecto del compuesto del ejemplo 62 de la presente Invención en... [Seguir leyendo]

1. Derivado de ciclohexano representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

R4

en el que

A representa un sustituyente representado por las fórmulas generales (lia) o (llb):

R1 y R2 representan cada uno, de manera independiente, un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, haloalquilo C-i. C3, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o daño;

R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro;

R4 representa un átomo de flúor, hidroxlmetllo o hidroxilo;

R5 y R6 representan cada uno, de manera independiente, un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, haloalquilo Ci. C3, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, alcoxi C1.C4, hidroxilo o alquilcarboniloxi C2-C5, o R5 y R6 pueden formarjuntos un grupo oxo;

R7 y R® representan cada uno, de manera independiente, un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;

Y representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; y Z representa un átomo de nitrógeno o metina.

2. Derivado de ciclohexano, según la reivindicación 1, representado por la fórmula general (I) o una sal

farmacéuticamente aceptable del mismo:

R4

R5

en el que

A representa un sustituyente reoresentado Dor las fórmulas aenerales (llcl o f11di:

R1 y R2 representan cada uno, de manera independiente, un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, haloalquilo C-i- C3, alquilo C1.C4 o alcoxi C1.C4;

R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro;

R4 representa un átomo de flúor, hidroximetilo o hidroxilo;

R5 y R6 representan cada uno, de manera independiente, un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, haloalquilo C-i. C3, carboxilo, alcoxi C1.C4, hidroxilo o alquilcarboniloxi C2-C5, o Rsy R6 pueden formar juntos un grupo oxo;

Y representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; y Z representa un átomo de nitrógeno o metina.

3. Derivado de ciclohexano, según la reivindicación 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 y R2 representan cada uno, de manera independiente, trifluorometilo, metilo o metoxi.

4. Derivado de ciclohexano, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 representa un átomo de hidrógeno.

5. Derivado de ciclohexano, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 representa hidroximetilo o hidroxilo.

6. Derivado de ciclohexano, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 y R6 representan cada uno, de manera independiente, un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, trifluorometilo, carboxilo, metoxi, hidroxilo o acetiloxi, o Rsy R6 pueden formar juntos un grupo oxo.

7. Derivado de ciclohexano de fórmula general (I), según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable

del mismo, en el que uno de R5 y R6 representa dimetilcarbamoiloxi, etoxicarboniloxi, ciclohexiloxicarboniloxi, 3-carboxipropanoiloxi, aminoacetoxi, (S)-2-amino-3-metilbutanoiloxi, pivaloil-oximetoxi,

1-(c¡clohexilox¡carbon¡lox¡)etox¡, 1-(etoxicarbon¡loxi)-etoxi, 1-((S)-1-amino-2metilpropiloxicarbonilox¡)etoxi o dihidroxifosforiloxi, y el otro de R5 o R6 es un átomo de hidrógeno.

8. Producto farmacéutico que comprende el derivado de ciclohexano, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Producto analgésico que comprende una cantidad eficaz del derivado de ciclohexano, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

1. Fármaco terapéutico para utilizar en el tratamiento del dolor neuropátlco y/o el dolor noclceptivo, que comprende una cantidad eficaz del derivado de ciclohexano, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Fármaco terapéutico para utilizar en el tratamiento del dolor neuropátlco diabético, que comprende una cantidad eficaz del derivado de ciclohexano, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.