Nuevos derivados de azabiciclo[3.2.0]hept-3-ilo, su procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen.

Compuesto de fórmula (I) **Fórmula**

donde

• ALK representa una cadena alquileno,

• W representa un grupo o

siendo R y R', independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal oramificado, eventualmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de entre halógeno, hidroxi y alcoxi,entendiéndose que:

- el término "alquileno" designa un grupo bivalente, lineal o ramificado, de 2 a 6 átomos de carbono,

- el término alcoxi designa un grupo alquilo-oxi cuya cadena alquilo, lineal o ramificada, contiene de 1 a 6 átomosde carbono,

sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una basefarmacéuticamente aceptables.

Nuevos derivados de azabiciclo[3.2.0]hept-3-ilo, su procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen.

La presente invención se refiere a nuevos derivados de azabiciclo[3.2.0]hept-3-ilo, a su procedimiento de preparación y a las composiciones farmacéuticas que los contienen.

Desde un punto de vista farmacológico, los compuestos de la presente invención son particularmente interesantes por su interacción con los sistemas histaminérgicos centrales in vivo.

El envejecimiento de la población debido al aumento de la esperanza de vida ha generado en paralelo un aumento considerable de la incidencia de las neuropatologías relacionadas con la edad, en particular de la enfermedad de Alzheimer. Las principales manifestaciones clínicas del envejecimiento cerebral y especialmente de las neuropatologías relacionadas con la edad consisten en déficits de las funciones mnésicas y cognitivas, los cuales pueden conducir a la demencia.

A nivel del sistema nervioso central, algunos estudios neurofarmacológicos han demostrado que la histamina, vía los sistemas histaminérgicos centrales, tiene un papel neurotransmisor o neuromodulador en situaciones fisiológicas o fisiopatológicas (Pell y Green, Annu. Rev. Neurosci., 1986, 9, 209-254; Schwartz y col., Physiol. Rev., 1991, 71, 1-51) . Se ha demostrado que la histamina interviene en diversos procesos fisiológicos y del comportamiento tales como termorregulación, regulación neuroendocrina, nocicepción, ritmo circadiano, estados catalépticos, motricidad, agresividad, comportamiento alimentario, aprendizaje y memoria, así como en la plasticidad sináptica (Hass y col., Histaminergic neurones: morphology and function, Boca Raton, FL: CRC Press, 1991, pp. 196-208; Brown y col., Prog. Neurobiology, 2001, 63, 637-672; Smith y col., Neuroimmunomodulation 2007, 14, pp. 317-325) .

Estudios llevados a cabo con animales han demostrado que el aumento de la tasa endógena extrasináptica de histamina favorece los estados de vigilancia y los procesos de aprendizaje y la memoria, así como regulan la ingesta alimentaria (Brown y col., Prog. Neurobiol., 2000, 63, 637-672; Passani y col., Neurosci. Biobehav. Rev., 2000, 24, 107113) . Así, las indicaciones terapéuticas potenciales para los compuestos capaces de aumentar la renovación o la liberación de histamina a nivel central se basan en el tratamiento de los déficits cognitivos asociados al envejecimiento cerebral, las enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas, la esquizofrenia, así como el tratamiento de los trastornos del humor, el síndrome de Tourette (Gulhan Ercan-Sencicek y col., New England Journal of Medicine, 20 de mayo de 2010, 1901-1908) , la esquizofrenia, trastornos del sueño y del ritmo vigilia-sueño, el síndrome de hiperactividad con déficits de atención. Por otro lado, algunos trabajos han demostrado que una inyección de histamina a nivel de los núcleos centrales hipotalámicos implicados en la regulación de la saciedad atenúa la alimentación en la rata. También se ha evidenciado una deficiencia de la transmisión histaminérgica en ratas genéticamente obesas (Machidori y col., Brain Research, 1992, 590, 180-186) . Por tanto, los problemas del comportamiento alimentario y la obesidad también son indicaciones terapéuticas potenciales para los compuestos de la presente invención.

La presente invención se refiere a nuevos derivados azabicíclicos que se diferencian de los compuestos ilustrados en la solicitud WO 2005/089747 por la presencia de un núcleo 3-azabiciclo[3.2.0]heptano.

Sorprendentemente, esta diferencia estructural con respecto a los compuestos de la solicitud WO 2005/089747 no sólo confiere a los compuestos de la invención notables propiedades procognitivas, sino también potentes propiedades que favorecen la vigilia, antisedantes, antihipnóticas y ansiolíticas.

A nivel neurológico, esta combinación de propiedades abre la puerta no sólo a nuevos tratamientos de los trastornos cognitivos relacionados con el envejecimiento cerebral, con las enfermedades neurodegenerativas o con los traumatismos craneales, sino también al tratamiento de trastornos del psicocomportamiento asociados a estas patologías, por ejemplo trastornos del sueño, apatía y/o estados depresivos. Además, el perfil farmacológico de los compuestos de la invención también permite planear nuevos tratamientos en el campo de la psiquiatría, para el síndrome de Tourette, la esquizofrenia, los trastornos del humor o del sueño, por ejemplo.

Más particularmente, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) :

donde

• ALK representa una cadena alquileno,

• W representa un grupo siendo R y R’, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, eventualmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de entre halógeno, hidroxi y alcoxi,

entendiéndose que:

- el término “alquileno” designa un grupo bivalente, lineal o ramificado, de 2 a 6 átomos de carbono, -el término alcoxi designa un grupo alquilo-oxi cuya cadena alquilo, lineal o ramificada, contiene de 1 a 6 átomos de

carbono,

sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar, de forma no limitativa, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, canfórico, etc.

Entre las bases farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar, de forma no limitativa, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, terc-butilamina, etc. Los compuestos de fórmula (I) preferentes son aquellos donde el grupo W está situado en posición para.

Preferentemente, ALK representa un grupo bivalente lineal de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo un grupo etileno, propileno o butileno, y de forma especialmente preferente un grupo propileno.

Un aspecto particular de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) donde W representa el grupo Otro aspecto particular de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) donde W representa el grupo Ventajosamente, R y R’ representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo, estando estos grupos eventualmente sustituidos con metoxi. Más en particular, W representa el grupo -CO-NH-CH3, -CO-N (CH3) 2, -CO-NH2, -CO-N (CH2CH3) 2, -NH-CO-CH3, N (CH3) -CO-CH3 o -NH-CO-CH2-OCH3.

Los compuestos de configuración meso son particularmente preferentes. De forma todavía más particular, la invención se refiere a los siguientes compuestos de fórmula (I) :

- 4-{3-[ (1R, 5S) -3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]propoxi}benzamida,

- N- (4-{3-[ (1R, 5S) -3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]propoxi}fenil) acetamida,

- 4-{3-[ (1R, 5S) -3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]propoxi}-N, N-dimetilbenzamida,

- N- (4-{3-[ (1R, 5S) -3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]propoxi}fenil) -N-metil-acetamida, y sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables. Entre las sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable son particularmente preferentes el clorhidrato, el oxalato y el citrato.

La invención también se refiere al procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) , donde como producto de partida se utiliza un compuesto de fórmula (II) : donde W tiene el significado definido en la fórmula (I) ,

donde ALK tiene el significado definido en la fórmula (I) , para obtener un compuesto de fórmula (IV) :

donde W y ALK tienen los significados anteriormente definidos, que se condensa con el compuesto de fórmula (V) :

para obtener un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente:

el cual se puede purificar según técnicas clásicas de separación, que si así se desea se transforma en sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables y que eventualmente se separa en los isómeros ópticos 15 de acuerdo con técnicas clásicas de separación.

Los compuestos de fórmulas (II) , (III) y (V) o bien se adquieren comercialmente, o bien son accesibles para los especialistas mediante reacciones químicas clásicas y descritas en la literatura.

donde el grupo ALK tiene el significado anteriormente definido,

como productos intermedios de síntesis de los compuestos de fórmula (I/a) , caso particular de los compuestos de fórmula (I) donde W representa un grupo -CONRR’,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I)

donde

• ALK representa una cadena alquileno,

• W representa un grupo siendo R y R’, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, eventualmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de entre halógeno, hidroxi y alcoxi,

entendiéndose que:

-el término “alquileno” designa un grupo bivalente, lineal o ramificado, de 2 a 6 átomos de carbono,

-el término alcoxi designa un grupo alquilo-oxi cuya cadena alquilo, lineal o ramificada, contiene de 1 a 6 átomos de carbono,

sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

2. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque el grupo W está situado en posición para.

3. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque ALK representa un grupo bivalente lineal de 2 a 4 átomos de carbono, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

4. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque ALK representa un grupo propileno, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

5. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque W representa un grupo

sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

6.

sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

7. Compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R y R’ representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo, estando estos grupos eventualmente sustituidos con metoxi, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

8. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque W representa un grupo -CO-NH2, -CO-NH-CH3, -CO-N (CH3) 2, -CO-N (CH2CH3) 2, -NH-CO-CH3, -N (CH3) -CO-CH3 o -NH-CO-CH2-OCH3, sus

enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

9. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, que son:

- 4-{3-[ (1R, 5S) -3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]propoxi}benzamida, 5 - N- (4-{3-[ (1R, 5S) -3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]propoxi}fenil) acetamida,

- 4-{3-[ (1R, 5S) -3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]propoxi}-N, N-dimetilbenzamida,

- N- (4-{3-[ (1R, 5S) -3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]propoxi}fenil) -N-metil-acetamida, y sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

10. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, que son:

- clorhidrato de 4-{3-[ (1R, 5S) -3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]propoxi}benzamida, -oxalato de 4-{3-[ (1R, 5S) -3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]propoxi}benzamida, -citrato de 4-{3-