Nuevos compuestos de unión al surco menor.

Un compuesto de fórmula I,**Fórmula**

en la que

las líneas onduladas indican estereoquímica cis o trans opcional;

R1 representa H, NO2 o -N(R2a)R2b;

a representa 1, 2 o 3;

A representa alquileno C2-6;

D representa Het1 o -N(R3a)R3b;

Het1 representa un grupo heterocíclico de cinco a siete miembros que contiene al menos un átomo de N yopcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando el grupo heterocíclico opcionalmentesustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4 y alcoxi C1-4;

R3a y R3b representan alquilo C1-4;

Qa y Qb representan independientemente

naftilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, nitro, N(R2a)R2b, alquiloC1-3 y alcoxi C1-3),

Het3,

o un fragmento estructural de fórmula Ia, Id o If,

cada Qc representa independientemente, en cada caso cuando se usa en el presente documento, un fragmentoestructural de fórmula Ia o Id.

Nuevos compuestos de unión al surco menor

Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos sintéticos que tienen afinidad por ácidos nucleicos, y en particular a compuestos que se unen al surco menor del ADN.

Antecedentes La referencia o discusión de un documento de publicación anterior en la presente memoria descriptiva no se debería tomar necesariamente como el reconocimiento de que el documento sea parte del estado de la técnica o sea de conocimiento general común.

Debido a su papel fundamental en los procesos biológicos moleculares, el ADN representa un objetivo importante para la acción de fármacos. Los compuestos que pueden reconocer secuencias definidas del ADN tienen una gran diversidad de usos potenciales, tales como la modulación de la expresión génica.

La superficie exterior de la doble hélice de ADN tiene dos canales, concretamente los surcos mayor y menor. Ambos surcos contienen información química en forma de disposiciones de enlaces de hidrógeno donadores y aceptores, cargas electrostáticas, dipolos, regiones hidrofóbicas, etc.

El surco mayor contiene aproximadamente dos veces la información contenida en el surco menor en términos del

número de contactos de enlaces de hidrógeno potenciales. Teniendo en cuenta esto, el surco mayor es el sitio de reconocimiento preferente para proteínas celulares tales como proteínas de control, promotores y represores.

En cambio, el surco menor normalmente está (con pocas excepciones) relativamente desocupado. La vulnerabilidad del surco menor lo hace un objetivo particularmente útil para compuestos que se unen al ADN. De hecho, quizá por

esta razón, el surco menor es el sitio de unión para ciertos antibióticos de origen natural (tales como netropsina y distamicina) .

Netropsina y distamicina son oligopéptidos basados en monómeros de aminoácidos de pirrol. Ambos compuestos se unen al ADN con constantes de disociación del orden de 10-5 M. También muestran preferencia por las regiones del 35 ADN ricas en AT. Aunque poseen actividad biológica intrínseca, la netropsina y la distamicina también tienen muchas limitaciones incluyendo toxicidad, afinidad moderada y selectividad limitada. Por lo tanto, numerosos investigadores han preparado análogos sintéticos de la netropsina y la distamicina, con el objetivo de superar estas desventajas. Muchos de estos compuestos se revisan en Sondhi y col. (Curr. Med. Chem. 4, 313 (1997) ) , Reddy et al. (Pharmacology & Therapeutics 84, 1 (1999) ) , Wemmer (Biopolymers 52, 197 (2001) ) y Dervan (Bioorg. Med.

Chem. 9, 2215 (2001) ) .

Se describen compuestos diseñados para unirse a las regiones del ADN que contienen pares de bases GC, por ejemplo, en: AntiCancer Drug Design 5, 3 (1990) ; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89, 7586 (1992) ; Biochemistr y 32, 4237 (1993) ; Science 266, 647 (1994) ; Anti-Cancer Drug Design 10, 155 (1995) ; Bioorg. Med. Chem. 8, 985 (2000) ; y Mol. 45 Biol. 34, 357 (2000) . Se describen otros análogos diversos de netropsina y distamicina en: J. Am. Chem. Soc. 114 (15) , 5911 (1992) ; Biochemistr y 31, 8349 (1992) ; Bioconjugate Chem. 5, 475 (1994) ; Biochem. Biophys. Res. Commun. 222, 764 (1996) ; J. Med. Chem. 43, 3257 (2000) ; y Tetrahedron 56, 5225 (2000) . Además, se describe el uso de ciertos análogos de netropsina y distamicina como agentes antimicrobianos, antivirales y/o antitumorales en Molecular Pharmacology 54, 280 (1998) , Bioorg. Med. Chem. Lett. 6 (18) , 2169 (1996) , J. Med. Chem. 45, 805

(2002) , Bioorg. Med. Chem. Lett. 12, 2007 (2002) , los documentos de solicitud de Patente Internacional WO 97/28123, WO 98/21202, WO 01/74898 y WO 02/00650, así como en los documentos de Patente de Estados Unidos con números 4.912.199, 5.273.991, 5.637.621, 5.698.674 y 5.753.629. Se describen métodos de síntesis de análogos de netropsina y distamicina en el documento de Patente de Estados Unidos US 6.090.947.

Se describe la captación celular de análogos de distamicina en Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 769 (2001) .

Se describen compuestos adicionales diseñados para unirse al ADN en el documento de Patente de Estados Unidos US 6.143.901, que desvela oligómeros de 6 a 30 grupos heterocíclicos, en los que el grupo de unión de los heterociclos puede ser metilenamino, amido, tioamido, iminidilo o etenileno. Se describe el grupo amido (y sus 60 heteroanálogos) como el grupo de unión preferente. No existe ninguna preferencia determinada en el documento de Patente de Estados Unidos US 6.143.901 con respecto al número o localización de los grupos de unión etenileno, o si tales grupos deberían estar presentes. Además, no existe ninguna sugerencia de que los compuestos que contienen etenileno puedan tener ventaja alguna sobre los compuestos que contienen otros conectores (por ejemplo, amido) .

Se describen análogos de distamicina en Tet. Lett. 37 (43) , 7801-7804 (1996) , en los que un grupo amida que une dos pirroles de un compuestos de oligopirrol está reemplazado con un conector diceto o alquenileno. Se describe que los compuestos resultantes tienen una afinidad de unión por el ADN considerablemente inferior en comparación con los compuestos análogos unidos con amido.

Se describen compuestos de unión al surco menor que comprenden un conector de tipo acrilamida entre la posición 2 de un grupo pirrol y un grupo básico terminal en J. Am. Chem. Soc. 122, 1602-1608 (2000) , ibid. 123, 5158-5159 (2001) , ibid. 125, 3471-3485 (2003) , ibid. 126, 3406-3407 (2004) , Chem. Eur. J. 8, 4781-4790 (2002) , Chem. & Biol. 10, 751-758 (2003) y Bioconjugate Chem. 17, 715-720 (2006) .

Se describen compuestos de unión al surco menor adicionales que comprenden un conector de tipo acrilamida entre la posición 3 de un grupo pirrol y un grupo aromático terminal en J. Med. Chem. 47, 2133-2156 (2004) .

El documento de Patente WO 03/059881, titulado "Compuestos de unión al surco menor del ADN" se publicó el 24 15 de julio de 2003.

Ninguno de los documentos mencionados anteriormente desvela o sugiere compuestos que tengan afinidad por el ADN, comprendiendo los compuestos oligómeros de grupos cíclicos en los que un resto alquenileno se conecta directamente a un grupo cíclico en el "amino" terminal del grupo cíclico adyacente y al menos uno de los grupos cíclicos conectado a través del resto alquenileno es distinto del pirrol (o de un heterociclo de 5 miembros) .

Descripción de la invención Los presentes inventores desvelan compuestos de fórmula I, 25

en la que las líneas onduladas indican estereoquímica cis o trans opcional; R1

representa H, R1aC (O) -NH-, NO2 o

-N (R2a) R2b;

R1a

representa arilo (estando el último grupo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, halo, ciano, nitro, N (R2a) R2b, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4) , carbociclilo tricíclico C13-14 aromático o parcialmente aromático (estando el último grupo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, halo, ciano, nitro, N (R2a) R2b, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4, y estando el último grupo, si es parcialmente aromático, opcionalmente sustituido en la parte no aromática con uno o dos grupos oxo) o 45 alquilo C1-12 (estando el último grupo opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo y arilo (estando el último grupo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, halo, ciano, nitro, N (R2a) R2b, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4) ) ;

a representa 1, 2, 3 o 4; A representa alquileno C2-6 o A1-C (O) N (H) -A2, en el que A2 está unido al grupo D; A1 representa alquileno C1-4; A2 representa alquileno C2-5; D representa Het1, -N (R3a) R3b, -C (=NR3c) N (R3d) R3e o -N (R3f) C (=NR3g) N (H) R3h; Het1 representa un grupo heterocíclico de cuatro a doce miembros que contiene al menos un átomo de N y

opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando los grupos heterocíclicos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O, OH, halo, ciano, nitro, N (R28) R2b, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4; R3a y R3b representan independientemente H, alquilo C1-6 o Het2; R3c a R3h representan independientemente H o alquilo C1-6; Het2 representa independientemente un grupo heterocíclico de cuatro a doce miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando el grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más

sustituyentes seleccionados entre =O, OH, halo, ciano, nitro, N (R2a) R2b, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4; cada Qa a Qc representa independientemente, en cada caso cuando se usa en el presente documento,

naftilo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I,

en la que las líneas onduladas indican estereoquímica cis o trans opcional; R1 representa H, NO2 o -N (R2a) R2b;

a representa 1, 2 o 3; A representa alquileno C2-6; D representa Het1 o -N (R3a) R3b; Het1 representa un grupo heterocíclico de cinco a siete miembros que contiene al menos un átomo de N y opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando el grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4 y alcoxi C1-4; R3a y R3b representan alquilo C1-4; Qa y Qb representan independientemente naftilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, nitro, N (R2a) R2b, alquilo 20 C1-3 y alcoxi C1-3) , Het3,

o un fragmento estructural de fórmula Ia, Id o If,

cada Qc representa independientemente, en cada caso cuando se usa en el presente documento, un fragmento 25 estructural de fórmula Ia o Id;

en la que las líneas discontinuas indican las posiciones de unión de los fragmentos; R5 representa alquilo C1-6; R8 representa H o alquilo C1-8; R10 representa, independientemente en cada caso, OH, halo, nitro, N (R2a) R2b, alquilo C1-3 y alcoxi C1-3; b representa 0 o 1;

G2 representa CH o N; Het3 representa un grupo heterocíclico bicíclico de nueve o diez miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando el grupo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O, halo, ciano, nitro, N (R2a) R2b, Heta, alquilo C1-4 y ORa;

Ra representa H, alquilo C1-4, arilo (estando el último grupo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, halo, ciano, nitro, N (R2a) R2b, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4) o Hetb; Heta y Hetb representan independientemente grupos heterocíclicos de cuatro a doce miembros que contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando los grupos heterocíclicos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O, OH, halo, ciano, nitro, N (R2a) R2b, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4; R2a y R2b representan independientemente, en cada caso cuando se usan en el presente documento, H o alquilo C1

2; a menos que se especifique otra cosa los grupos alquilo y alquileno, así como la parte alquilo de los grupos alcoxi, pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halo;

o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo,

con la condición de que el compuesto contiene al menos un grupo Qa o Qb que es distinto de un fragmento 50 estructural de fórmula Ia.

2. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, en el que Qb representa Het3 o un fragmento estructural de fórmula Id o If.

3. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que:

Qa y Qb están unidos en trans uno respecto al otro; a representa 2; y cada Qc representa independientemente un fragmento estructural de fórmula Ia o Id.

4. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 que es un compuesto de fórmula Ig

en la que las líneas onduladas indican estereoquímica cis o trans opcional; R1 representa H, NO2 o -N (R2a) R2b; a representa 1 o 2;

Qa

representa naftilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, nitro, N (R2a) R2b, alquilo C1-3 y alcoxi C1-3) , Het3 o un fragmento estructural de fórmula If;

G2 representa CH o N; y R2a, R2b, Het3, Qc, A y D son como se han definido en la reivindicación 1.

5. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto es:

(i) 4- ({[4- ({4-[ (E) -2- (3-metoxifenil) etenil]benzoil}amino) -1-metil-1H-pirrol-2-il]carbonil}amino) -1-metil-N-[2- (4morfolinil) etil]-1H-pirrol-2-carboxamida;

(ii) 1-metil-4- ({[1-metil-4- ({4-[ (E) -2- (3-quinolinil) etenil]benzoil}amino) -1H-pirrol-2-il]carbonil}amino) -N-[2- (4morfolinil) etil]-1H-pirrol-2-carboxamida;

(iii) 1-metil-N-[1-metil-5- ({[2- (4-morfolinil) etil]amino}carbonil) -1H-pirrol-3-il]-4- ({4-[ (E) -2- (1-metil-1H-pirrol-2-il) etenil] 35 benzoil}amino) -1H-pirrol-2-carboxamida;

(iv) N-[5- ({[3- (dimetilamino) propil]amino}carbonil) -1-metil-1H-pirrol-3-il]4- ({4-[ (E) -2- (3-metoxifenil) etenil]benzoil} amino) -1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida;

(v) N-[5- ({[3- (dimetilamino) propil]amino}carbonil) -1-metil-1H-pirrol-3-il]-1-metil-4- ({4-[ (E) -2- (3-quinolinil) etenil] benzoil}amino) -1H-pirrol-2-carboxamida;

(vi) N-[5- ({[3- (dimetilamino) propil]amino}carbonil) -1-metil-1H-pirrol-3-il]-4- ({3-[ (E) -2- (3-metoxifenil) etenil]benzoil} amino) -1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida;

(vii) N-[5- ({[3- (dimetilamino) propil]amino}carbonil) -1-metil-1H-pirrol-3-il]-1-metil-4- ({4-[ (E) -2- (4-piridinil) etenil] benzoil}amino) -1H-pirrol-2-carboxamida;

(viii) N-[5- ({[5- ({[3- (dimetilamino) propil]amino}carbonil) -1-metil-1H-pirrol-3-il]amino}carbonil) -1-metil-1H-pirrol-3-il]45 1-metil-4-[ (E) -2- (4-nitrofenil) etenil]-1H-pirrol-2-carboxamida;

(ix) N-[3- (dimetilamino) propil]-5-isopentil-2- ({[1-metil-4- ({4-[ (E) -2- (3-quinolinil) etenil]benzoil}amino) -1H-pirrol-2il]carbonil}amino) -1, 3-tiazol-4-carboxamida;

(x) 1-metil-N-[1-metil-5- ({[1-metil-5- ({[2- (4-morfolinil) etil]amino}-carbonil) -1H-pirrol-3-il]amino}carbonil) -1H-pirrol-3il]-4-[ (E) -2- (3-quinolinil) etenil]-1H-pirrol-2-carboxamida;

(xi) 1-metil-N-[1-metil-5- ({[2- (4-morfolinil) etil]amino}carbonil) -1H-pirrol-3-il]-4-[ ({1-metil-4-[ (E) -2- (2-quinolinil) etenil]1H-pirrol-2-il}carbonil) amino]-1H-pirrol-2-carboxamida;

(xii) N-[1-metil-5- ({[1-metil-5- ({[2- (4-morfolinil) etil]amino}carbonil) -1H-pirrol-3-il]amino}carbonil) -1H-pirrol-3-il]-2[ (E) -2- (2-quinolinil) etenil]-1, 3-tiazol-4-carboxamida;

(xiii) 1-metil-N-[1-metil-5- ({[2- (4-morfolinil) etil]amino}carbonil) -1H-pirrol-3-il]-4- ({4-[ (E) -2- (2-naftil) etenil]benzoil} 55 amino) -1H-pirrol-2-carboxamida;

(xiv) 4-[ (4-{ (E) -2-[2- (1H-1, 2, 3-benzotriazol-1-iloxi) -3-quinolinil]etenil}-benzoil) amino]-1-metil-N-[1-metil-5- ({[2- (4morfolinil) etil]amino}-carbonil) -1H-pirrol-3-il]-1H-pirrol-2-carboxamida;

(xv) 1-metil-N-[1-metil-5- ({[2- (4-morfolinil) etil]amino}carbonil) -1H-pirrol-3-il]-4- ({4-[ (E) -2- (2-quinolinil) etenil]benzoil} amino) -1H-pirrol-2-carboxamida; (xvi) 5-Isopentil-2- ({[1-metil-4- ({4-[ (E) -2- (3-quinolinil) etenil]benzoil}-amino) -1H-pirrol-2-il]carbonil}amino) -N-[2- (4morfolinil) etil]-1, 3-tiazol-4-carboxamida;

(xvii) 2- ({[4- ({4-[ (E) -2- (2-cloro-3-quinolinil) etenil]benzoil}amino) -1-metil-1H-pirrol-2-il]carbonil}amino) -5-isopentil-N[2- (4-morfolinil) etil]-1, 3-tiazol-4-carboxamida;

(xviii) 2-[ ({4-[ (4-{ (E) -2-[2- (1H-1, 2, 3-benzotriazol-1-iloxi) -3-quinolinil]-etenil}benzoil) amino]-1-metil-1H-pirrol-2il}carbonil) amino]-5-isopentil-N-[2- (4-morfolinil) etil]-1, 3-tiazol-4-carboxamida;

(xix) 5-isopentil-2- ({[1-metil-4- ({4-[ (E) -2- (2-quinolinil) etenil]benzoil}-amino) -1H-pirrol-2-il]carbonil}amino) -N-[2- (4morfolinil) etil]-1, 3-tiazol-4-carboxamida;

(xx) 5-isopentil-2- ({[1-metil-4- ({[4-[ (E) -2- (2-naftil) etenil]benzoil}amino) -1H-pirrol-2-il]carbonil}amino) -N-[2- (4morfolinil) etil]-1, 3-tiazol-4-carboxamida;

(xxi) 5-isopentil-2-[ ({1-metil-4-[ ({1-metil-4-[ (E) -2- (4-nitrofenil) etenil]-1H-pirrol-2-il}carbonil) amino]-1H-pirrol-2il}carbonil) amino]-N-[2- (4-morfolinil) etil]-1, 3-tiazol-4-carboxamida;

(xxii) 6-[ (E) -2- (4-metoxifenil) etenil]-N-[1-metil-5- ({[1-metil-5- ({[2- (4-morfolinil) etil]amino}carbonil) -1H-pirrol-3il]amino}carbonil) -1H-pirrol-3-il]nicotinamida;

(xxiii) 2-[ (E) -2- (4-metoxifenil) etenil]-N-[1-metil-5- ({[1-metil-5- ({[2- (4-morfolinil) etil]amino}carbonil) -1H-pirrol-3il]amino}carbonil) -1H-pirrol-3-il]-6-quinolinacarboxamida;

(xxiv) N-[1-metil-5- ({[1-metil-5- ({[2- (4-morfolinil) etil]amino}carbonil) -1H-pirrol-3-il]amino}carbonil) -1H-pirrol-3-il]-2{ (E) -2-[4- (metilsulfanil) -fenil]etenil}-6-quinolinacarboxamida;

(xxv) N-[1-metil-5- ({[1-metil-5- ({[2- (4-morfolinil) etil]amino}carbonil) -1H-pirrol-3-il]amino}carbonil) -1H-pirrol-3-il]-6{ (E) -2-[4- (metilsulfanil) -fenil]etenil}nicotinamida,

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

6. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el compuesto es 1-metil-4- ({[1-metil-4- ({4-[ (E) -2- (3-quinolinil) etenil]benzoilamino) -1H-pirrol-2-il]carbonil}amino) -N-[2- (4-morfolinil) etil]1H-pirrol-2-carboxamida, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

7. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el compuesto es 6