Nuevos agonistas tricíclicos de la angiotensina II.

Un compuesto de fórmula I,

en la que

A representa-CH2-,-C (O) -,-C (O)-CH2- o -CH2-CH2-;

uno de X1 y X2 representa -N- y el otro representa -C (R1) -;

X3 representa-N-o-C (R2) -;

X4 representa-N-o-C (R3) -;

R1, R2 y R3 representan independientemente H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6,

alcoxi C1-6 -alquilo C1-6, Ar1, Het1, alquilo C1-3-Ar2, alquilo-C1-3-Het2, alcoxi-C1-3-Ar3,

alcoxi C1-3-Het3, halo, -C (O)-alquilo C1-6,-C (O)-Ar4 o -C (O)-Het4, o

R2 y R3 pueden estar unidos para formar, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo aromático de 5 - o 6- elementos que contiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos.

Nuevos agonistas tricíclicos de la angiotensina II.

Campo de la invención [0001] Esta invención se refiere a nuevos compuestos farmacéuticamente útiles, en particular compuestos que son agonistas de la angiotensina II (Ang II) , en especial agonistas del receptor tipo 2 de Ang II (denominado en lo sucesivo receptor AT2) , y especialmente agonistas que se unen selectivamente a ese receptor. La invención se refiere además al uso de tales compuestos como medicamentos, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a las vías sintéticas para su producción.

Antecedentes y Estado de la Técnica [0002] La hormona endógena angiotensina II es un octapéptido lineal (ASP1-Arg2-Vae-Tyr4-Ile5-His6-Pro7-Phe8) , y es el componente activo del sistema renina-angiotensina (RAS) . Se produce por el procesamiento secuencial de la prohormona angiotensinógena por la enzima convertidora de renina y angiotensina (ACE) .

El sistema renina-angiotensina (SRA) desempeña un papel importante en la regulación de la presión sanguínea, en la homeostasis de los fluidos corporales y electrolitos. Ang II ejerce estas acciones fisiológicas en muchos órganos incluidos los riñones, las glándulas suprarrenales, el corazón, los vasos sanguíneos, el cerebro, el tracto gastrointestinal y los órganos reproductivos (de Gasparo et al, Pharmacol. Rev. (2000) 52, 415-472) .

Han sido identificadas dos clases principales de receptores Áng II, y se designan como receptor tipo 1 (en adelante receptor AT1) y receptor AT2. El receptor AT 1 se expresa en la mayoría de los órganos y se cree que es el responsable de la mayoría de los efectos biológicos de la AngII. El receptor AT2 es más frecuente que el receptor AT1 en tejidos fetales, ovarios adultos, médula adrenal y el páncreas. Se ha informado una distribución igual en cerebro y en útero (Ardaillou, J Am. Soc. Nephrol., 10, S30-39 (1999) ) .

Varios estudios realizados en individuos adultos parecen demostrar que, en la modulación de la respuesta después de la estimulación por AngII, la activación del receptor AT2 tiene efectos opuestos a los que están mediados por el receptor AT1.

El receptor AT2 también ha demostrado estar implicado en la apoptosis e inhibición de la proliferación celular (ver de Gasparo et al, supra) . Además, parece desempeñar un papel en el control de la presión sanguínea. Por ejemplo, se ha demostrado en ratones transgénicos que carecen de receptores AT2 que su presión sanguínea era elevada. Además, se ha concluido que el receptor AT2 está involucrado en el comportamiento exploratorio, la sensibilidad al dolor y la termorregulación.

La expresión de los receptores AT2 también se ha demostrado que aumenta en circunstancias patológicas, como en la lesión vascular, cicatrización de heridas e insuficiencia cardíaca (ver de Gasparo et al, supra) .

Los efectos farmacológicos esperados de agonismo del receptor AT2 se describen generalmente en de Gasparo et al, supra.

Más recientemente, los agonistas del receptor AT2 han demostrado ser de potencial utilidad en el tratamiento y/o profilaxis de trastornos del tracto digestivo, como la dispepsia y el síndrome de colon irritable, así como el fallo multiorgánico. (Ver solicitud de patente internacional WO 99/43339) .

Los antagonistas de Ang II (que se unen a los receptores AT1 y/o AT2) han sido divulgados en particular en las solicitudes internacionales WO 93/04045, WO 93/04046, WO 94/28896 y WO 94111379, en la patentes US números 5.312.820 y 5.512.681, en las solicitudes de patente Europea EP 0 499 415, EP 399 731 y EP 399 732 y en Pandya et al, Bioorganic & Medicinal Chemistr y , 9, 291-300 (2001) . El uso de los compuestos divulgados en estos documentos como agonistas de Ang II, y, en particular, el receptor AT2, no está contemplado.

La patente US número 5.444.067 divulga compuestos que comprenden un grupo imidazolil unido, a través de un puente de metileno, a una fracción feniltiofeno, como agonistas de Ang II. El anillo fenilo de la fracción feniltiofeno en estas moléculas está 1, 4-disustituido con el grupo tiofeno y el grupo imidazolilde (que está unido a través de un puente metileno) .

Más recientemente, las solicitudes internacionales de patente WO 02/96883, WO 03/064414, WO 2004/085420, WO 2004/046128, 2004/046141 y WO 2004/046137 han revelado diversos compuestos multicíclicos como agonistas de AngII y, en particular, como agonistas selectivos del receptor AT2. En los compuestos divulgados en estos documentos, un anillo arilo central está disustituido en la configuración 1, 4 (para) . Ninguno de estos documentos menciona o sugiere los compuestos en los que tal grupo arilo es disustituido en la configuración 1, 3 (meta) .

Hemos descubierto ahora que estos compuestos son agonistas eficaces y/o selectivos de los receptores AT2 y por tanto se espera que encuentren utilidad particular en las afecciones antes mencionadas.

Divulgación de la invención [0014] Según la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I,

en la que

A representa-CH2-, -C (O) -, -C (O) -CH2- (en el que el grupo C- (O) - se une al anillo que tiene Y1, Y2, Y3 y Y4) o -CH2- CH2-; uno de X1 y X2 representa -N- y el otro representa -C (R1) -; X3 representa-N-o-C (R2) -; X4 representa-N-o-C (R3) -; R1, R2 y R3 representan independientemente H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 -alquilo C1-6, Ar1, Het1 alquilo

C1-3-Ar2, C1-3-alquilo-Het2, C1-3-alcoxi-Ar3, C1-3 alcoxi-Het3, halo, -C (O) -alquilo C1-6, -C (O) -Ar4 o -C (O) -Het4, o

R2 y R3 pueden estar unidos para formar, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo aromático de 5 - o 6 elementos que contiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos; Ar1, Ar2, Ar3 y Ar4 cada uno representa independientemente un grupo arilo C6-10, cuyo grupo está opcionalmente

sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre =0, -OH, ciano, halo, nitro, alquilo C1-6 (opcionalmente terminado por-N (H) C (O) OR11a) , alcoxi C1-6, fenilo, -N (R12a) R12b, -C (O) R12c, -C (O) OR12d, -C (O) N (R12e) R12f, N (R12g) C (O) R12h, -N (R12i) C (O) NCR12j) R12k, -N (R12m) S (O) 2R11b, -S (O) nR11c, -OS (O) 2R11d y -S (O) 2N (R12n) R12p;

Het1, Het2, Het3 y Het4 cada uno representa independientemente un grupo heterocíclico de cuatro a doce elementos que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y/o azufre, cuyo grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre =O, -OH, ciano, halo, nitro, alquilo C1-6 (opcionalmente terminado por-N (H) C (O) OR11a) , alcoxi C1-6, fenilo, -N (R12a) R12b, -C (O) R12c, -C (O) OR12d, C (O) N (R12e) R12f, -N (R12g) C (O) R12h, -N (R12i) C (O) N (R12j) R12k, -N (R12m) S (O) 2R11b, -S (O) nR11c, -OS (O) 2R11d y S (O) 2N (R12n) R12p;

R11a a R11d representan independientemente, en cada ocasión cuando se usan aquí, alquilo C1-6; R12a a R12p representan independientemente, en cada ocasión cuando se usan aquí, H o alquilo C1-6; n representa 0, 1 ó 2; Y1, Y2, Y3 y Y4 representan independientemente-CH-o-CF-; Z1, representa-CH-, -O-, -S-, -N-o-CH=CH-; Z2 representa-CH-, -O-, -S-o-N-; siempre que:

(a) Z1 y Z2 no sean iguales;

(b) cuando Z1 representa -CH=CH-, entonces Z2 sólo puede representar -CH- o -N-, y

(c) salvo en el caso específico en el que Z1 representa -CH=CH-, y Z2 representa -CH-, cuando un Z1 y Z2 representa -CH-, entonces el otro representa -O- o -S-;

R4 representa -S (O) 2 N (H) C (O) R6, -S (O) 2N (H) S (O) 2R6, -C (O) N (H) S (O) 2R6, o, cuando Z1 representa-CH=CH-, R4 puede representar -N (H) S (O) 2N (H) C (O) R7 o -N (H) C (O) N (H) S (O) 2R7;

R5 representa alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6- alquilo C1-6 o di-alquilamino C1-3-alquilo-C1-4;

R6 representa alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6- alquilo C1-6, alcoxi- C1-3 alcoxi C1-6, alquilamino C1-6 o dialquilamino C1-6; y

R7 representa alquilo C1-6,

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,

cuyos compuestos y sales se designan en conjunto como "los compuestos de la invención".

Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de adición de ácidos y sales de adición de bases. Estas sales pueden formarse por medios convencionales, por ejemplo, por reacción de una forma de ácido libre o base libre de un compuesto de la invención con uno o más equivalentes de un ácido o base apropiado, opcionalmente en un disolvente, o en un medio en el que la sal es insoluble, seguido de la eliminación de dicho disolvente, o dicho medio, usando técnicas estándar (por ejemplo, en vacío o por liofilización) . Las sales también pueden ser preparadas... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I,

en la que A representa-CH2-, -C (O) -, -C (O) -CH2- o -CH2-CH2-; uno de X1 y X2 representa -N- y el otro representa -C (R1) -; X3 representa-N-o-C (R2) -; X4 representa-N-o-C (R3) -; R1, R2 y R3 representan independientemente H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 -alquilo C1-6, Ar1, Het1, alquilo C1-3-Ar2, alquilo-C1-3-Het2, alcoxi-C1-3-Ar3, alcoxi C1-3-Het3, halo, -C (O) -alquilo C1-6, -C (O) -Ar4 o -C (O) -Het4, o R2 y R3 pueden estar unidos para formar, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo aromático

d.

5. o 6- elementos que contiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos; Ar1, Ar2, Ar3 y Ar4 cada uno representa independientemente un grupo arilo C6-10, cuyo grupo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre =0, -OH, ciano, halo, nitro, alquilo C1-6 (opcionalmente terminado por-N (H) C (O) OR11a) , alcoxi C1-6, fenilo, -N (R12a) R12b, -C (O) R12c, -C (O) OR12d, -C (O) N (R12e) R12f,

N (R12g) C (O) R12h, -N (R12i) C (O) NCR12j) R12k, -N (R12m) S (O) 2R11b, -S (O) nR11c, -OS (O) 2R11d y -S (O) 2N (R12n) R12p; Het1, Het2, Het3 y Het4 cada uno representa independientemente un grupo heterocíclico de cuatro a doce elementos

que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y/o azufre, cuyo grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre =O, -OH, ciano, halo, nitro, alquilo C1-6 (opcionalmente terminado por-N (H) C (O) OR11a) , alcoxi C1-6, fenilo, -N (R12a) R12b, -C (O) R12c, -C (O) OR12d, C (O) N (R12e) R12f, -N (R12g) C (O) R12h, -N (R12i) C (O) N (R12j) R12k, -N (R12m) S (O) 2R11b, -S (O) nR11c, -OS (O) 2R11d y S (O) 2N (R12n) R12p;

R11a a R11d representan independientemente alquilo C1-6; R12a a R12p representan independientemente H o alquilo C1-6; n representa 0, 1 ó 2; Y1, Y2, Y3 y Y4 representan independientemente -CH-o-CF-; Z1, representa-CH-, -O-, -S-, -N-o-CH=CH-; Z2 representa-CH-, -O-, -S -o-N-; siempre que:

(a) Z1 y Z2 no sean iguales;

(b) cuando Z1 representa -CH=CH-, entonces Z2 sólo puede representar -CH- o -N-, y

(c) salvo en el caso específico en el que Z1 representa -CH=CH-, y Z2 representa -CH-, cuando un Z1 y Z2 representa -

CH-, entonces el otro representa -O- o -S-; R4 representa -S (O) 2 N (H) C (O) R6, -S (O) 2N (H) S (O) 2R6, -C (O) N (H) S (O) 2R6, o, cuando Z1 representa-CH=CH-, R4 puede representar -N (H) S (O) 2N (H) C (O) R7 o -N (H) C (O) N (H) S (O) 2R7;

R5 representa alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6- alquilo C1-6 o di-alquilamino C1-3-alquilo-C1-4;

R6 representa alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6- alquilo C1-6, alcoxi- C1-3 alcoxi C1-6, alquilamino C1-6 o dialquilamino C1-6; y R7 representa alquilo C1-6,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto según la Reivindicación 1, en el que A representa -CH2-, -C (O) -CH2 -o- CH2-CH2-.

3. Un compuesto según la Reivindicación 1 o la Reivindicación 2, donde X3 representa -C (R2) -4. Un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X4 representa -C (R3) -.

5. Un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R3 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido por uno o más átomos de flúor) , Ar1, Het1 o -C (O) -alquiloC1-3.

6. Un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R2 representa H.

7. Un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R3 representa H.

8. Un compuesto según se reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, en el que R2 y R3 se unen para formar un anillo bencénico más, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos.

9. Un compuesto según la Reivindicación 8, donde R2 y R3 se unen para formar un anillo adicional de benceno o de piridina.

10. Un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Y1, Y2, Y3 y Y4 representan todos -CH-;

11. Un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Z1 representa -S- o -CH=CH-.

12. Un compuesto según la Reivindicación 11, en el que Z1 representa -S-.

13. Un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Z2 representa -CH-.

14. Un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R5 representa alquilo C1-4.

15. Un compuesto según la Reivindicación 14, en el que R5 representa iso-butilo.

16. Un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que, cuando R4 representa -S (O) 2 N (H) C (O) R6, -S (O) 2N (H) S (O) 2R6 o C- (O) N (H) S (O) 2R6, R6 representa n-butoximetilo, iso-butoxi o n-butoxi.

17. Un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R4 representa S (O) 2N (H) C (O) R6.

18. Un compuesto según la Reivindicación 17, en el que R6 representa n-butoximetilo, iso-butoxi o n-butoxi.

19. Un compuesto según se reivindica en cualquiera de las 1. a 18, en el que R6 representa n-butoxi.

20. Una formulación farmacéutica que incluye un compuesto como se define en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

21. Un compuesto según se define en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un fármaco.

22. Un compuesto según se define en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de una afección en la que se desea y/o requiere un agonismo selectivo del receptor AT2,

una afección en la que la producción endógena de AngII es deficiente, una afección en la que se desea o requiere un aumento en el efecto de la Ang II, o una afección en la que los receptores AT2 se expresan y se desea o requiere su estimulación.

23. El uso de un compuesto según se define en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección en la que se desea y/o requiere un agonismo selectivo del receptor AT2,

una afección en la que la producción endógena de AngII es deficiente, una afección en la que se desea y/o requiere un incremento en el efecto de la AngII, una afección en la que los receptores AT2 se expresan y se desea y/o requiere su estimulación .

24. Un compuesto según la Reivindicación 22 o el uso según la Reivindicación 23, en el que la afección es del tracto gastrointestinal, el sistema cardiovascular, las vías respiratorias, los riñones, los ojos, el sistema reproductivo femenino (ovulación) , o el sistema nervioso central (SNC) .

25. El compuesto o el uso según se reivindica en la Reivindicación 24, donde la afección es esofagitis, esófago de Barrett, una úlcera gástrica, una úlcera duodenal, dispepsia (incluyendo dispepsia no ulcerosa) , reflujo gastroesofágico, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria intestinal, pancreatitis, trastornos hepáticos (incluyendo hepatitis) , trastorno de la vesícula biliar, fallo multiorgánico, sepsis, xerostomía, gastritis, gastroparesia, hiperacidez, un trastorno del tracto biliar, celiaquía, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, diarrea, estreñimiento, cólico, disfagia, vómito, náusea, indigestión, síndrome de Sjögren, trastornos inflamatorios, asma, una enfermedad obstructiva pulmonar (incluyendo enfermedad pulmonar obstructiva crónica) , neumonía, hipertensión pulmonar, y síndrome de distrés respiratorio del adulto, insuficiencia renal, nefritis, hipertensión renal, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, microvascularización en la retina, disfunción ovulatoria, hipertensión, hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca, arterosclerosis, trombosis arterial, trombosis venosa, disfunción endotelial, lesiones endoteliales, estenosis post-dilatación de balón, angiogénesis, complicaciones diabéticas, disfunción microvascular, angina de pecho, arritmias cardíacas, claudicación intermitente, preeclampsia, infarto de miocardio, reinfarto, lesiones isquémicas, disfunción eréctil, proliferación de la neoíntima, disfunciones cognitivas, trastornos de la ingesta de alimentos (hambre /saciedad) , sed, ictus, hemorragia cerebral, embolia cerebral, infarto cerebral, trastornos hipertróficos, hiperplasia prostática, trastornos autoinmunes, psoriasis, obesidad, regeneración neuronal, una úlcera, hiperplasia del tejido adiposo, diferenciación y proliferación de células madre, cáncer (por ejemplo en el tracto gastrointestinal, cáncer, apoptosis, tumores, hipertrofia, diabetes, lesiones neuronales y rechazo de órgano.

26. El compuesto o el uso según la Reivindicación 25, donde la afección es la dispepsia no ulcerosa, síndrome del intestino irritable, fallo multiorgánico, hipertensión o insuficiencia cardíaca.

27. Una formulación farmacéutica que incluye un compuesto como se define en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un antagonista del receptor AT1, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

28. Un kit de partes que comprende los siguientes componentes:

(a) una formulación farmacéutica que incluye un compuesto como se define en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, y

(b) una formulación farmacéutica que incluye un antagonista del receptor AT1, en combinación con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable,

cuyos componentes (a) y (b) se proporcionan cada uno en una forma que es adecuada para administración, en conjunción con la otra.

29. Una formulación farmacéutica que incluye un compuesto como se define en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

30. Un kit de partes que incluye los siguientes componentes:

(a) una formulación farmacéutica que incluye un compuesto como se define en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 19, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable; y,

(b) una formulación farmacéutica que incluye un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable,

cuyos componentes (a) y (b) se proporcionan cada uno en una forma que es adecuada para la administración conjuntamente con la otra.

31. Un procedimiento para la preparación de un compuesto como se define en la Reivindicación 1, que comprende:

(i) para compuestos de fórmula I en los que R4 representa -S (O) 2 (H) C (O) R6 o S- (O) 2N (H) S (O) 2R6, y R6 es como se define en la Reivindicación 1, la reacción de un compuesto de fórmula II,

en el que A, X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Y3, Y4, Z1, Z2 y R5 son como se define en la Reivindicación 1 con un compuesto de fórmula III,

R6GL1 III

donde G representa -C (O) o -S (O) 2- (según proceda) , L1 representa un grupo saliente adecuado, y R6 es como se 10 define en la Reivindicación 1;

(ii) para compuestos de fórmula I en los que R4 representa-S (O) 2N (H) C (O) R6 y R6 representa alcoxi C1-6-alquilo C16, el acoplamiento de un compuesto de fórmula II como se definió anteriormente con un compuesto de fórmula IV, R6aCO2H IV donde R6a representa alcoxi C1-6-alquilo C1-6;

(iii) para compuestos de fórmula I en los que R4 representa -C (O) N (H) S (O) 2R6, y R6 es como define en la Reivindicación 1, el acoplamiento de un compuesto de fórmula V,

en la que A, X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Y3, Y4, Z1, Z2 y R5 son como se define en la Reivindicación 1 con un compuesto 20 de fórmula VI, R6S (O) 2NH2 VI donde R6 es como se define en la Reivindicación 1;

(iv) para los compuestos de fórmula I en los que R4 representa -C (O) N (H) S (O) 2R6, y R6 es como se define en la Reivindicación 1, el acoplamiento de un compuesto de fórmula VII,

donde A, X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Y3, Y4, Z1, Z2 y R5 son como se define en la Reivindicación 1 con un compuesto de fórmula VIII, R6S (O) 2Cl VIII donde R6 es como se define en la Reivindicación 1;

(v) para compuestos de fórmula I en los que R4 representa -N (H) S (O) 2N (H) C (O) R7 y R7 es como se define en la donde A, X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Y3, Y4, Z1, Z2 y R5 son como se define en la Reivindicación 1 con un compuesto de fórmula X, R7C (O) N (H) S (O) 2Cl X donde R7 es como se define en la Reivindicación 1;

(vi) para compuestos de fórmula I en los que R4 representa -N (H) C (O) N (H) S (O) 2R7 y R7 es como se define en la Reivindicación 1, la reacción de un compuesto de fórmula IX como se ha definido anteriormente con un compuesto de fórmula XI,

R7S (O) 2N (H) C (O) Rx XI

donde Rx representa un grupo saliente adecuado, y R7 es como se define en la Reivindicación 1;

(vii) para compuestos de fórmula I en los que R4 representa -N (H) C (O) N (H) S (O) 2R7 y R7 es como se define en la Reivindicación 1, la reacción de un compuesto de fórmula IX como se ha definido anteriormente con un compuesto de fórmula XII,

R7S (O) 2NCO XII

donde R7 es como se define en la Reivindicación 1;

(viii) para compuestos de fórmula I en los que R4 representa -S (O) 2N (H) C (O) R y R6 representa alquilamino C1-6, la 25 reacción de un compuesto de fórmula II como se ha definido anteriormente con un compuesto de fórmula XIII,

R6bNCO XIII donde R6b representa alquilo C1-6;

(ix) para compuestos de fórmula I en los que R4 representa -S (O) 2N (H) C (O) R6 y R6 representa di-alquilamino C1-6, la reacción de un compuesto correspondiente de fórmula I en el que R4 representa -S (O) 2N (H) C (O) R6 y R6 representa 5 alcoxi C1-6, con un compuesto de fórmula XIV,

R6cN (H) R6d XIV

donde R6c y R6d representan independientemente alquilo C1-6; o (x) para compuestos de fórmula I en los que R1, R2 o R3 representan halo, la reacción de un compuesto correspondiente a un compuesto de fórmula I en el que R1, R2 y/o R3 (según corresponda) representa un grupo 10 saliente apropiado con una fuente de iones haluro.

32. Un compuesto de fórmula II, V, VII o IX como se define en la Reivindicación 31 o un derivado protegido de cualquiera de esos compuestos.