Nuevos activadores de glucoquinasa y procedimientos de uso de los mismos.

Un compuesto que tiene la estructura **Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

y todos los estereoisómeros del mismo, incluyendo enantiómeros

y diastereómeros del mismo;

en la que Q es R' opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes adicionales elegidos independientementeentre R4 y R5 que pueden ser iguales o diferentes;

R1 es un anillo de heteroarilo monocíclico o bicíclico, que contiene un átomo de nitrógeno adyacente al carbono delanillo unido al carbonilo y que posee un átomo de nitrógeno adicional, y cuando los sustituyentes están unidos a unátomo de N del anillo, no se forma un centro de nitrógeno cuaternario;

R4 y R5 son iguales o diferentes y están seleccionados independientemente entre alquilo, arilalquilo, alcoxicarbonilo,o carboxilo;

R6 es H;

R7 y R8 (independientemente del grupo del que forma parte cada uno) son iguales o diferentes y estánseleccionados independientemente entre H, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, o R7y R8 están ciclados entre sí para formar un heterociclo de 3 a 7 miembros;

R9 (independientemente del grupo del que forma parte cada uno) está seleccionado independientemente entre H,alquilo, arilo, o arilalquilo;

R10 (independientemente del grupo del que forma parte cada uno) está seleccionado independientemente entrealquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroarilalquilo;

R2 es Y-Z-;

Z es O o un enlace;

Y es alquilo-, arilo-, heterociclilo-, o heteroarilo C1-6; -

en la que cada Y independientemente está opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos R12;cada R12 está seleccionado independientemente entre F, Cl, Br, I, -CH3-aFa, CN, NO2, NH2, alquilo C1-6, Oalquilo C1-6,

-COOH, OH, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, -S-R10, -S(O)-R'°, -SO2R9, -SO2NR7R8, -NR7R8, -CO2R9, -C(O)N7R8,amida unida a N (-NR7C(O)R8), sulfonamida unida a N (-NR9SO2R10), carbamato unido a N (-NR8CO2R10),carbamato unido a O (-OCONR7R8), urea unida a N (-NR9C(O)NR7R8), -(CH2)p-PO(OR7)(OR8), -(CH2)p-PO(OR7)R8, -(CH2)p-O-PO(OR7)R8, -(CH2)pO-PO-(R7)R8, -(CH2)p-P(O)R7R8, arilo, heteroarilo, o heterociclilo;

R3 es **Fórmula**

cada a es un número entero seleccionado independientemente entre 1, 2, 3; y

p es un número entero seleccionado independientemente entre 0, 1 o 2

en la que "cicloalquilo" incluye grupos hidrocarburo cíclico saturado o parcialmente insaturado (que contiene 1 o 2dobles enlaces) que contienen de 1 a 3 anillos.

Nuevos activadores de glucoquinasa y procedimientos de uso de los mismos Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos de amida que son activadores de la enzima glucoquinasa y 5 de este modo son útiles en el tratamiento de diabetes, y al uso de estos compuestos en un procedimiento para tratar diabetes, especialmente la diabetes de Tipo II.

Antecedentes de la invención La enzima glucoquinasa (GK) , que se encuentra principalmente en las células º del páncreas y en las células parenquimales del hígado, cataliza la conversión de glucosa a glucosa-6-fosfato, que es la primera etapa en el

metabolismo de la glucosa. La glucoquinasa también es una enzima que controla la velocidad del metabolismo de la glucosa en las células º del páncreas y en las células parenquimales del hígado, que desempeñan un papel importante en la homeostasis de la glucosa en todo el organismo.

Liag, Y. y col., (Biochem. J., 309: 167-173 (1995) ) indican el hallazgo de que la diabetes de Tipo II (comienzo en la madurez) de los jóvenes (MODY-2) está causada por la pérdida de mutaciones funcionales en el gen de la glucoquinasa, lo que sugiere que la glucoquinasa también funciona como un sensor de la glucosa en seres humanos. De este modo, los compuestos que activan la glucoquinasa y que por lo tanto aumentan la sensibilidad del sistema sensor de la glucoquinasa y por lo tanto producen un aumento en la secreción de insulina serán útiles en el tratamiento de la hiperglucemia y de la diabetes de Tipo II. En el documento WO 2007/061923 A se desvelan compuestos que se pueden usar para activar la glucoquinasa.

Se ha demostrado que los activadores de glucoquinasa son eficaces en la potenciación de: 1) el efecto de la glucosa en la liberación de insulina a partir de islotes pancreáticos aislados de ratas y de seres humanos, y 2) la inducción de glucosa por la glucoquinasa en islotes pancreáticos en islotes de ratas cultivados aislados (por ejemplo, Matschinsky, F.M. y col., Diabetes, 55:1 (2006) , y Matschinsky, F.M. y col., eds., Glucokinase and Glycemic Disease., from Basics to Novel Therapeutics, Karger, publ., Capítulo. 6, páginas 360-378 (2004) ) . En estudios en modelos animales diabéticos, se ha demostrado que los activadores de glucoquinasa estimulan la liberación de insulina, mejoran la síntesis de glucógeno y reducen la producción de glucosa hepática en los estudios con elementos de fijación pancreática. De forma importante, se ha demostrado que los activadores de glucoquinasa disminuyen los niveles de glucosa en sangre dependientes de dosis en diferentes modelos animales estándar con diabetes de tipo 2, tales como ratón ob/ob, ratón db/db y rata Zucker falfa en estudios de una sola dosis aguda y

también mejoraban de forma eficaz la excursión de la glucosa tanto en ratones C57/BL6J normales como en ratones ob/ob en los ensayos orales de tolerancia a la glucosa (por ejemplo, en Matschinsky, F.M. y Kohl., eds., Glucokinase and Glycemic Disease, from Basics to Novel Therapeutics, Karger, publ., Capítulo. 6, páginas 360-378 (2004) así como en Fyfe, M.C. y Kohl., Diabetologia, 50: 1277 (2007) ) .

También se ha demostrado la eficacia antidiabética de los activadores de glucoquinasa en modelos animales crónicos con diabetes de tipo II. Por ejemplo, en un estudio de 9 días en ratones ob/ob, un activador de la glucoquinasa mejoró el perfil global de glucosa mientras que mostraba efectos antihiperglucémicos comparables en los ensayos orales de tolerancia a la glucosa al inicio y al final del estudio (Fyfe, M.C. y col., Diabetologia, 50: 1277 (2007) ) . En otro ejemplo, en un estudio crónico de 40 semanas, un activador de la glucoquinasa evitó el desarrollo de hiperglucemia en ratones con obesidad inducida por dieta que eran intolerantes a la glucosa. Los ratones con obesidad inducida por dieta tratados con un activador de glucoquinasa mostraron una marcada mejoría en la excursión de la glucosa en un ensayo oral de tolerancia a la glucosa al final del estudio en relación con el grupo de control (Matschinsky, F.M. y col., eds., Glucokinase and Glycemic Disease, from Basics to Novel Therapeutics, Karger, publ., Capítulo 6, páginas 360-378 (2004) .

Sumario de la invención 45 De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporcionan compuestos que tienen la estructura I

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y todos los estereoisómeros de los mismos, incluyendo enantiómeros y diastereómeros de los mismos;

en la que Q es R1 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes adicionales elegidos independientemente entre R4 y R5 que pueden ser iguales o diferentes; R1 es un anillo de heteroarilo monocíclico o bicíclico, que contiene un átomo de nitrógeno adyacente al carbono del anillo unido al carbonilo y que posee un átomo de nitrógeno adicional, y cuando los sustituyentes están unidos a un átomo de N del anillo, no se forma un centro de nitrógeno cuaternario; R4 y R5 son iguales o diferentes y están seleccionados independientemente entre alquilo, arilalquilo, alcoxicarbonilo,

o carboxilo; R6 es H; R7 y R8 (independientemente del grupo del que forma parte cada uno) son iguales o diferentes y están

seleccionados independientemente entre H, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, o R7 y R8 se ciclan en conjunto para formar un heterociclo de 3 a 7 miembros; R9 (independientemente del grupo del que forma parte) está seleccionado independientemente entre H, alquilo, arilo,

o arilalquilo; R10 (independientemente del grupo del que forma parte) está seleccionado independientemente entre alquilo, arilo,

heteroarilo, aralquilo, o heteroarilalquilo; R2 es Y-Z-; Z es O o un enlace; Y es alquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo C1-6; en el que cada Y independientemente está opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos R12;

cada R12 está seleccionado independientemente entre F, Cl, Br, I, -CH3-aFa, CN, NO2 NH2, alquilo C1-6, Oalquilo C1-6, -COOH, OH, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, -S-R10, -S (O) -R10, -SO2R9, -SO2NR7R8, -NR7R8, -CO2R9, -C (O) N7R8, amida unida a N (-NR7C (O) R8) , sulfonamida unida a N (-NR9SO2R10) , carbamato unido a N (-NR8CO2R10) , carbamato unido a O (-OCONR7R8) , urea unida a N (-NR9C (O) NR7R8) , - (CH2) p-PO (OR7) (OR8) , - (CH2) p-PO (OR7) R8, (CH2) p-O-PO (OR7) R8, - (CH2) pO-PO- (R7) R8, - (CH2) p-P (O) R7R8, arilo, heteroarilo, o heterociclilo;

R3 es cada a es un número entero seleccionado independientemente entre 1, 2, 3; y p es un número entero seleccionado independientemente entre 0, 1 o 2 en la que "cicloalquilo” incluye grupos de hidrocarburo cíclico saturado o parcialmente insaturado (que contiene 1 o 2

dobles enlaces) que contienen de 1 a 3 anillos.

Mediante la expresión "seleccionado independientemente entre" se refiere al uso de la misma variable o denominación del sustituyente más de una vez en la misma molécula y cada dicho uso es independiente el uno del otro, por ejemplo,

(1) R7 y/o R8 usados más de una vez en la misma molécula; 35 o (2) R9 y/o R10 usados más de una vez en la misma molécula.

Preferentemente, en los compuestos de fórmula I, Q es un anillo R1 que es un anillo de heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros o Q es un anillo R1 que es un heteroarilo bicíclico de 8, 9 o 10 miembros.

Los ejemplos de anillos de heteroarilo Q preferentes incluyen, pero no se limitan a

R2 es preferentemente Y-Z- en el que Z es preferentemente O o un enlace; y Y es alquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo C1-6.

Los ejemplos de grupos R2 preferentes incluyen, pero no se limitan a,

Son más preferentes los compuestos de fórmula I en la que R1 es y R2 es Un ejemplo de un compuesto preferente de acuerdo con la presente invención, incluye, pero no se limita al siguiente:

Los compuestos de la presente invención activan o potencian la actividad de la enzima glucoquinasa. En consecuencia, los compuestos de la presente invención se pueden usar en el tratamiento de múltiples enfermedades o trastornos asociados con un déficit de glucoquinasa, tales como diabetes y afecciones relacionadas, complicaciones microvasculares asociadas con la diabetes, las complicaciones macrovasculares asociadas con la diabetes, enfermedades cardiovasculares, Síndrome Metabólico y sus afecciones componentes, y otras dolencias.

Los ejemplos de enfermedades o trastornos asociados con un déficit en la actividad de la enzima glucoquinasa que se pueden prevenir, inhibir, o tratar de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, diabetes, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, retinopatía,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la estructura o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y todos los estereoisómeros del mismo, incluyendo enantiómeros y diastereómeros del mismo; en la que Q es R’ opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes adicionales elegidos independientemente entre R4 y R5 que pueden ser iguales o diferentes; R1 es un anillo de heteroarilo monocíclico o bicíclico, que contiene un átomo de nitrógeno adyacente al carbono del anillo unido al carbonilo y que posee un átomo de nitrógeno adicional, y cuando los sustituyentes están unidos a un átomo de N del anillo, no se forma un centro de nitrógeno cuaternario; R4 y R5 son iguales o diferentes y están seleccionados independientemente entre alquilo, arilalquilo, alcoxicarbonilo,

o carboxilo; R6 es H; R7 y R8 (independientemente del grupo del que forma parte cada uno) son iguales o diferentes y están

seleccionados independientemente entre H, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, o R7 y R8 están ciclados entre sí para formar un heterociclo de 3 a 7 miembros; R9 (independientemente del grupo del que forma parte cada uno) está seleccionado independientemente entre H, alquilo, arilo, o arilalquilo;

R10

(independientemente del grupo del que forma parte cada uno) está seleccionado independientemente entre alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroarilalquilo; R2 es Y-Z-; Z es O o un enlace; Y es alquilo-, arilo-, heterociclilo-, o heteroarilo C1-6; en la que cada Y independientemente está opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos R12;

cada R12 está seleccionado independientemente entre F, Cl, Br, I, -CH3-aFa, CN, NO2, NH2, alquilo C1-6, Oalquilo C1-6, -COOH, OH, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, -S-R10, -S (O) -R’°, -SO2R9, -SO2NR7R8, -NR7R8, -CO2R9, -C (O) N7R8, amida unida a N (-NR7C (O) R8) , sulfonamida unida a N (-NR9SO2R10) , carbamato unido a N (-NR8CO2R10) , carbamato unido a O (-OCONR7R8) , urea unida a N (-NR9C (O) NR7R8) , - (CH2) p-PO (OR7) (OR8) , - (CH2) p-PO (OR7) R8, (CH2) p-O-PO (OR7) R8, - (CH2) pO-PO- (R7) R8, - (CH2) p-P (O) R7R8, arilo, heteroarilo, o heterociclilo;

R3 es cada a es un número entero seleccionado independientemente entre 1, 2, 3; y

p es un número entero seleccionado independientemente entre 0, 1 o 2

en la que "cicloalquilo” incluye grupos hidrocarburo cíclico saturado o parcialmente insaturado (que contiene 1 o 2 35 dobles enlaces) que contienen de 1 a 3 anillos.

2. El compuesto según la reivindicación 1 en el que el anillo R1 es un nitrógeno que contiene un anillo de heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y todos los estereoisómeros del mismo, incluyendo enantiómeros y diastereómeros del mismo.

3. El compuesto según la reivindicación 1 en el que Q is es o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y todos los estereoisómeros del mismo, incluyendo enantiómeros y diastereómeros del mismo.

4. El compuesto según la reivindicación 1 en el que el grupo R2 es o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y todos los estereoisómeros del mismo, incluyendo enantiómeros y diastereómeros del mismo.

5. El compuesto según la reivindicación 1 en el que 10 Q es o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y todos los estereoisómeros del mismo, incluyendo enantiómeros 15 y diastereómeros del mismo.

6. El compuesto según la reivindicación 1 en el que el compuesto es o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y todos los estereoisómeros del mismo, incluyendo enantiómeros y diastereómeros del mismo.

7. Un compuesto que tiene la estructura o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y todos los estereoisómeros del mismo, incluyendo enantiómeros y diastereómeros del mismo.

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y todos los estereoisómeros del mismo, incluyendo enantiómeros y diastereómeros del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Una composición farmacéutica según la reivindicación 8, que comprende adicionalmente otro agente terapéutico que es un agente antidiabético, agente antihiperglucémico, agente antihiperinsulinémico, agente antiretinopático, agente antineuropático, agente antinefropático, agente antiateroesclerótico, agente antiinfeccioso, agente antiisquémico, agente antihipertensivo, agente antiobesidad, agente antidislipidémico, agente antihiperlipidémico, agente antihipertrigliceridémico, agente antihipercolesterolémico, agente antiisquémico, agente anticáncer, agente anticitotóxico, agente antireestenótico, agente antipancreático, agente de reducción de lípidos, supresor del apetito, agente potenciador de la memoria, o agente cognitivo.

10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en un procedimiento para tratar, prevenir, o ralentizar la evolución de una enfermedad que necesita terapia activadora de la glucoquinasa.

11. El compuesto según la reivindicación 10 en el que la enfermedad es diabetes, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, retinopatía, neuropatía, nefropatía, retraso en la cicatrización de

heridas, aterosclerosis y sus secuelas, función cardíaca anormal, isquemia del miocardio, apoplejía, síndrome metabólico, hipertensión, obesidad, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, HDL bajo, LDL alto, isquemia no cardíaca, infección, cáncer, reestenosis vascular, pancreatitis, enfermedad neurodegenerativa, trastornos lipídicos, discapacidad cognitiva y demencia, enfermedad ósea, lipodistrofia asociada a la proteasa del VIH, y glaucoma.

12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en un procedimiento de activación de la enzima glucoquinasa.

13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en un procedimiento para tratar la diabetes de Tipo II.