Nuevo procedimiento para preparar derivados de aminoácidos.

Un procedimiento para fabricar (R)-2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida (I) al menos 95%ópticamente pura,

que comprende las siguientes etapas:

(a) resolución de la 2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida (II) en (R)-2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida (I) y (S)-2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida (III);**Fórmula**

(b) racemización de la (S)-2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida (III) así obtenida en la 2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida (II); y

(c) resolución adicional de dicha 2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida (II), en el compuesto de fórmula (I) ycompuesto de fórmula (III). **Fórmula**

Nuevo procedimiento para preparar derivados de aminoácidos. La presente solicitud de patente se refiere a un nuevo procedimiento para preparar derivados de aminoácidos. En particular, la presente solicitud se refiere a un procedimiento mejorado para fabricar lacosamida (LCM) , (R) -2

acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida, que es útil como un fármaco anticonvulsivo.

Lacosamida (LCM)

La LCM ha demostrado tener eficacia antiepiléptica en diferentes modelos de epilepsia en roedores y potencial antinociceptivo en modelos animales experimentales que reflejan los distintos tipos y síntomas de dolor neuropático así como inflamatorio crónico.

La patente de EE.UU. 5.378.729 describe la preparación de aminoácidos funcionalizados haciendo reaccionar aminas con derivados de acetilación de un ácido carboxílico en condiciones de formación de amida. Sin embargo, la patente de EE.UU. 5.378.729 no dice nada sobre la preparación directa de un solo enantiómero de aminoácidos funcionalizados, tales como la lacosamida.

La patente de EE.UU. 5.773.475 se refiere a métodos para preparar lacosamida "sustancialmente ópticamente pura", como se define en esta, partiendo de D-Serina. Dicho método de preparación implica el uso de yoduro de metilo y óxido de plata (I) como agente de O-metilación, que presenta las desventajas de ser caro y conducir a la racemización parcial del producto que experimenta la O-metilación. Este es un inconveniente importante en términos de productividad industrial del procedimiento.

La patente de EE.UU. 6.048.899 describe variantes del procedimiento descrito en la patente de EE.UU. 5.773.475.

La solicitud de patente internacional publicada como WO 2006/037574 se refiere a una ruta de síntesis mejorada para la lacosamida, en la que se usa un agente de O-metilación alternativo al yoduro de metilo y óxido de plata (I) , en particular, sulfato de dimetilo.

Sin embargo, el uso de un exceso de sulfato de dimetilo como se describe en el documento WO 2006/037574 puede conducir a problemas de seguridad o medioambientales cuando se produce lacosamida a gran escala. Además, el uso de etapas de N-protección/N-desprotección del resto amina, puede conducir a problemas de coste y productividad para la producción industrial del procedimiento general. Por lo tanto, es necesario encontrar un procedimiento mejorado y alternativo para la fabricación de lacosamida que sea competitivo, más rentable, que conduzca a una mayor productividad y no presente inconvenientes importantes en términos de seguridad y/o medio ambiente.

En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para fabricar (R) -2-acetamido-N-bencil-3metoxipropionamida (I) ópticamente enriquecida, que comprende la resolución de la 2-acetamido-N-bencil-3metoxipropionamida (II) como se muestra en el siguiente esquema 1.

Esquema 1

La expresión "ópticamente enriquecido" como se usa en la presente memoria cuando se refiere a un compuesto particular, significa que más de 50%, preferiblemente más de 75%, más preferiblemente más de 85%, lo más preferiblemente más de 94% del compuesto tiene el centro estereogénico indicado por (*) en una configuración dada (R) o (S) .

Por lo tanto, la expresión " (R) -2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida ópticamente enriquecida" significa que más de 50%, preferiblemente más de 75%, más preferiblemente más de 85%, lo más preferiblemente más de 94%

del compuesto tiene el centro estereogénico indicado por (*) en la configuración (R) .

En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para fabricar (R) -2-acetamido-N-bencil3-metoxipropionamida (I) sustancialmente ópticamente pura, que comprende la resolución de la 2-acetamido-Nbencil-3-metoxipropionamida (II) como se muestra en el esquema 1.

La expresión "sustancialmente ópticamente puro" como se usa en la presente memoria cuando se refiere a un compuesto particular, significa que al menos 95%, preferiblemente al menos 96%, más preferiblemente al menos 97%, lo más preferiblemente al menos 98%, incluso lo más preferiblemente al menos 99% del compuesto tiene el centro estereogénico indicado por (*) en una configuración dada (R) o (S) .

Por lo tanto, la expresión " (R) -2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida sustancialmente ópticamente pura" significa que al menos 95%, preferiblemente al menos 96%, más preferiblemente al menos 97%, lo más preferiblemente al menos 98%, incluso lo más preferiblemente al menos 99% del compuesto tiene el centro estereogénico indicado por (*) en la configuración (R) .

El término "resolución" como se usa en la presente memoria se refiere a la separación de una mezcla de enantiómeros en sus enantiómeros individuales correspondientes. Los enantiómeros pueden estar presentes en la mezcla en diferentes relaciones de un enantiómero frente al otro. Las relaciones típicas de enantiómeros según la presente invención están en el intervalo de aproximadamente 3/97 a 97/3, preferiblemente de aproximadamente 5/95 a 95/5, más preferiblemente de aproximadamente 30/70 a 70/30, lo más preferiblemente de aproximadamente 40/60 a 60/40, incluso más preferiblemente de aproximadamente 45/55 a 55/45.

En particular, la mezcla es una mezcla racémica. Una mezcla racémica como se define en la presente memoria es una mezcla que comprende 50% de un enantiómero y 50% del otro enantiómero.

La resolución se puede lograr por diferentes métodos que incluyen la conversión en diastereoisómeros, absorción diferencial, reconocimiento quiral, procedimientos bioquímicos, separación mecánica, resolución cinética y desracemización como se detalla en Jerr y March "Advanced Organic Chemistr y ", fourth edition, capítulo 4, páginas 120-125.

Preferiblemente, la resolución según la presente invención se logra por el método de separación diferencial, más preferiblemente por separación cromatográfica quiral usando columnas empaquetadas con una fase estacionaria quiral (CSP) y una fase móvil. La separación cromatográfica quiral se puede llevar a cabo en forma discontinua o por cromatografía en múltiples columnas (MCC) .

La expresión "cromatografía en múltiples columnas" (MCC) como se usa en la presente memoria se refiere a una tecnología de separación cromatográfica continua basada en la inyección continua controlada de mezclas en una serie de columnas conectadas empaquetadas con una fase estacionaria. Los componentes separados de la mezcla después se extraen de forma continua del sistema. Esta metodología incluiría, pero sin limitar, el modo de cromatografía en lecho móvil simulado (modo SMB) , o el modo en el que los puertos de entrada y salida se desplazan de forma asincrónica (tal como el modo Varicol) o el modo en el que los caudales y/o concentraciones de entrada y salida van cambiando con el tiempo durante el periodo de conmutación.

La aplicación de la técnica de SMB para la resolución de enantiómeros de mezclas racémicas se ha descrito, por ejemplo, en el artículo "Lit mobile simulé. Application à la séparation d’isomères optiques [Lecho móvil simulado. Aplicación a la separación de isómeros ópticos]" de R. M. Nicoud, Information Chimie No. 368 (May 1995) , pp. 113

115.

El sistema Varicol se describe en la solicitud de patente internacional WO 00/25885 y el modo en el que los caudales van cambiando con el tiempo durante el periodo de conmutación se describe en la patente de EE.UU. nº 5.102.553.

Por lo tanto, en una realización particular según la presente invención, la resolución de la 2-acetamido-N-bencil-3metoxipropionamida (II) se lleva a cabo por separación cromatográfica quiral. En una realización particular adicional, la resolución de la 2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida (II) se lleva a cabo por MCC.

Las columnas usadas según la presente invención, en general están empaquetadas con una CSP que comprende una cadena principal de sílice sobre la que se aplica un recubrimiento de un selector polimérico quiral, según las técnicas bien conocidas en la técnica.

El selector polimérico quiral puede estar adicionalmente inmovilizado sobre la cadena principal de sílice, lo que proporciona a la columna, entre otras ventajas, una mejor resistencia a los disolventes.

En una realización particular según la presente invención, la separación cromatográfica quiral de la 2-acetamido-Nbencil-3-metoxipropionamida (II) se lleva a cabo usando una columna que comprende un selector polimérico quiral que está inmovilizado sobre la cadena principal de sílice.

El selector polimérico quiral según la presente invención, en general comprende un polisacárido,... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para fabricar (R) -2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida (I) al menos 95% ópticamente pura, que comprende las siguientes etapas:

(a) resolución de la 2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida (II) en (R) -2-acetamido-N-bencil-3metoxipropionamida (I) y (S) -2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida (III) ;

(b) racemización de la (S) -2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida (III) así obtenida en la 2-acetamido-N-bencil3-metoxipropionamida (II) ; y

(c) resolución adicional de dicha 2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida (II) , en el compuesto de fórmula (I) y 10 compuesto de fórmula (III) .

2. El procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por que la resolución se lleva a cabo por separación cromatográfica quiral usando una fase estacionaria quiral (CSP) y una fase móvil.

3. El procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado por que la separación cromatográfica quiral se lleva a 15 cabo por cromatografía con múltiples columnas (MCC) .

4. El procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado por que la fase estacionaria quiral (CSP) es un selector polisacárido quiral aplicado como recubrimiento o inmovilizado sobre una cadena principal de sílice.

5. El procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque el selector polisacárido quiral se selecciona de tris (4-metilbenzoato) de celulosa, tribenzoato de celulosa, tris (3, 5-dimetilfenilcarbamato) de amilosa, tris (3, 5

dimetilfenilcarbamato) de celulosa, tris (4-metilfenilcarbamato) de celulosa, tris (3, 5-diclorofenilcarbamato) de celulosa, tris