Composición farmacéutica que comprende lacosamida y levetiracetam con efecto anticonvulsionante sinérgico.
Una preparación farmacéutica para uso en la prevención, alivio o/y tratamiento de ataques epilépticos,
en la que dicha preparación comprende (a) lacosamida y (b) levetiracetam o/y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, opcionalmente junto con un portador, diluyente o/y adyuvante farmacéuticamente aceptable y en la que dicha preparación está en una sola forma farmacéutica o está en formas farmacéuticas separadas que están co-envasadas.
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E12001535.
Solicitante: UCB PHARMA GMBH.
Nacionalidad solicitante: Alemania.
Dirección: ALFRED-NOBEL-STRASSE 10 40789 MONHEIM ALEMANIA.
Inventor/es: STOHR,THOMAS.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/165 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo ciclos aromáticos, p. ej. colchicina, atenolol, progabide.
- A61K31/4015 A61K 31/00 […] › teniendo grupos oxo unidos directamente al heterociclo, p. ej. piracetam, etosuximida.
- A61K38/05 A61K […] › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Dipéptidos.
- A61P25/08 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Antiepilépticos; Anticonvulsivos.
PDF original: ES-2450070_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Composición farmacéutica que comprende lacosamida y levetiracetam con efecto anticonvulsionante sinérgico.
La presente solicitud trata las prioridades de la Patente de EE.UU. 60/813.967 de 15 de junio de 2.006, la Patente europea EP 06 021 470.7 del 12 de octubre de 2.006, la Patente europea EP 06 021 469.9 del 12 de octubre de 2.006 y la Patente europea EP 06 024 241.9 del 22 de noviembre de 2.006.
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto (a) de una clase de compuestos peptídicos y al menos un compuesto más (b) para la prevención, alivio o/y tratamiento de ataques epilépticos en los que esta composición tiene un efecto sinérgico en la prevención, alivio o/y tratamiento de ataques epilépticos cuando se compara con el efecto de los compuestos (a) o (b) proporcionados solos.
Se sabe que algunos péptidos presentan actividad del sistema nervioso central (SNC) y son útiles en el tratamiento de la epilepsia y otros trastornos del SNC. Estos péptidos se describen en la Patente de EE.UU. Nº 5.378.729 y en la Patente de EE.UU. Nº 5.773.475.
La Patente europea EP 1 541 138 se refiere al uso de una clase de compuestos peptídicos para tratar el estado epiléptico o afecciones relacionadas, tales como ataques repetitivos agudos y grupos de ataques. La Patente europea EP 1 541 138 se refiere además a la prevención de convulsiones clónico - tónicas generalizadas.
Los ataques son la consecuencia de una disfunción cerebral paroxismal relacionada con excesiva actividad neuronal que conduce a una alteración de comportamiento o consciencia. La epilepsia representa la reaparición de dos o más ataques no provocados y representa una enfermedad cerebral crónica.
Hay dos tipos principales de ataques: ataques parciales o focales, que se originan en una posición en el cerebro, pero pueden extenderse durante el acontecimiento y ataques generalizados, que pueden afectar a ambos hemisferios de manera simultánea. Los ataques parciales se manifiestan de múltiples maneras dependiendo del área que se vea afectada (confusión, movimientos corporales automáticos, alucinaciones, etc) , y si se extienden en el cerebro pueden terminar en un acontecimiento tónico-clónico generalizado (una convulsión) . Hay varios tipos de ataques generalizados: convulsivos (tónico-clónico, tónico, clónico, mioclónico) y no convulsivos (ausencias, atónicos) . Típicamente todos los tipos de ataques duran unos minutos, normalmente menos de cinco minutos. Los ataques convulsivos, en particular acontecimientos tónico-clónicos, típicamente dan como resultado pérdida de consciencia.
Se ha definido estado epiléptico (SE, por sus siglas en inglés) como un ataque que dura durante 30 o más minutos,
o una serie de ataques consecutivos que ocurren durante 30 o más minutos durante los que el individuo no recupera completamente la consciencia. Muchos médicos y muchos artículos de investigación principales recientes, sin embargo, consideran que un paciente está en SE si los ataques duran más de 5 minutos. Hay dos tipos principales de SE: SE generalizado, que puede ser convulsivo o no convulsivo y SE focal. El SE convulsivo generalizado es el tipo más grave y está asociado a alta morbilidad y mortalidad. El SE puede ocurrir en pacientes con un diagnóstico previo de epilepsia. Sin embargo, el comienzo de SE es más frecuente en individuos sin epilepsia previa y con frecuencia se relaciona con una enfermedad cerebral grave y aguda (por ejemplo, encefalitis o apoplejía) o trauma. Además de éstas, una variedad de afecciones incluyendo hipoglucemia, hipertermia, sobredosis de droga y abstinencia de alcohol o droga, puede ser una causa de SE. Así, la actividad anticonvulsionante de un compuesto o asociación, por ejemplo en modelos para o pacientes con ataques parciales complejos, no es necesariamente predecible para actividad contra SE. SE no es sólo una enfermedad potencialmente mortal sino que también causa pérdida de neuronas y epileptogénesis.
A pesar de notables avances médicos en los últimos 50 años, el progreso en el tratamiento de la epilepsia ha sido bastante inadecuado para un gran número de pacientes. Se estima la prevalencia de la epilepsia en el mundo entre 0, 3 y 0, 6% (Sander et al., 1.987; Schmidt et al., 1.986; Loiseau, 1.988) . Aproximadamente 20-30% de los pacientes experimentan epilepsia intratable o efectos secundarios graves a pesar de tratamiento temprano y una dosis diaria óptima de un fármaco antiepiléptico adecuado (Schmidt, 1.992; Kramer, 1.997; Brodie, 2.001) . En tales casos, un monotratamiento alternativo puede controlar los ataques; sin embargo, una completa supresión de ataques convulsivos raras veces se puede conseguir con un AED, incluso si se administra en la dosis máxima prescrita (Kramer, 1.997) . Cuando el monotratamiento con fármacos antiepilépticos fracasa, se intenta el tratamiento asociado en un intento para mejorar la eficacia mejorando la eficacia, tolerabilidad o ambas.
Lacosamida (LA LCM, R-2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida) es un miembro de una serie de aminoácido funcionalizado con actividad anticonvulsionante. La actividad anticonvulsionante se ha demostrado en estudios clínicos completos y en modelos animales de epilepsia, incluyendo ataque electroconvulsivo máximo [MES, por sus siglas en inglés], el modelo de ataque resistente al tratamiento de 6 Hz y ataque inducido por el sonido en ratones Frings (Bialer et al., 2.001, 2.002; Hovinga 2.003) . Además, la LCM es activa contra el estado epiléptico automantenido resistente al tratamiento. Además de la actividad del fármaco en ataques inducidos de manera eléctrica, es eficaz contra el estado epiléptico inducido por cobalto-homocisteína y litio-pilocarpina (Bialer et al., 2.001, 2.002) .
Inicialmente se sugirió que la LCM poseía afinidad por el sitio de glicina insensible a la estricnina del receptor NMDA, sin embargo, el estudio adicional sugiere que esto no debe ser un efecto directo por el que el fármaco ejerza su actividad anticonvulsionante (Bialer et al., 2.001, 2.002) . En estudios de unión al receptor (en más de 100 sitios diferentes) , ni la LCM ni sus metabolitos se unen a una gran variedad de receptores neurotransmisores o canales de iones (Errington et al. 2.006) . En cultivo de células/tejido, la LCM no tuvo efectos sobre corrientes provocadas pro NMDA o los canales de sodio regulados por el voltaje. En neuronas corticales de ratón, el fármaco aumentó las corrientes de GABA e inhibió la transmisión de glutamato indirectamente, lo más probablemente por un mecanismo no específico (Bialer et al., 2.002) . Los datos recientes indican que la LCM presenta un doble modo de acción: mejora la inactivación lenta de los canales de sodio regulados por el voltaje y modula la proteína mediadora de la respuesta a la colapsina CRMP-2.
El perfil preclínico sugiere que la LCM será útil en el tratamiento de ataques de comienzo parcial y tónico-clónico generalizado. Los nuevos fármacos antiepilépticos (AED, por sus siglas en inglés) tales como la LCM están inicialmente autorizados como tratamiento de adición, con frecuencia sin pruebas para sugerir con qué tratamientos existentes se deberían emplear. Además, a aproximadamente el 30% de los pacientes con epilepsia se les prescriben tratamientos con politerapia. Hay, así, una clara necesidad de desarrollar una base racional para politerapia con AED, es decir para desarrollar composiciones anticonvulsionantes con eficacia mejorada mejorando la eficacia, tolerabilidad o ambas. Las asociaciones de AED eficaces se evaluaron empíricamente en pacientes con ataques intratables; sin embargo, tales evaluaciones estuvieron acompañadas con frecuencia por reacciones de efectos adversos perjudiciales (Warner et al., 1.992; Luszczki et al., 2.003) . Así, se usan modelos preclínicos como alternativa para la evaluación de interacciones farmacodinámicas de fármacos.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden (a) lacosamida y (b) levetiracetam para la prevención, alivio o/y tratamiento de ataques epilépticos en los que el efecto de esta composición en la prevención, alivio o/y tratamiento de ataques epilépticos es sinérgico cuando se compara con el efecto de los compuestos (a) o (b) proporcionados solos no se han referido previamente. Así, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende (a) lacosamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y (b) levetiracetam para la prevención, alivio o/y tratamiento de ataques epilépticos opcionalmente junto con un portador, diluyente o/y adyuvante farmacéuticamente aceptable. El efecto de esta composición en la prevención, alivio o/y tratamiento de ataques epilépticos puede ser sinérgico... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Una preparación farmacéutica para uso en la prevención, alivio o/y tratamiento de ataques epilépticos, en la que dicha preparación comprende (a) lacosamida y (b) levetiracetam o/y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, opcionalmente junto con un portador, diluyente o/y adyuvante farmacéuticamente aceptable y en la que dicha preparación está en una sola forma farmacéutica o está en formas farmacéuticas separadas que están coenvasadas.
2. La preparación farmacéutica para uso en la prevención, alivio o/y tratamiento de ataques epilépticos según la reivindicación 1, en la que dicha preparación farmacéutica comprende (b) levetiracetam y (a) lacosamida en una relación de dosis fija de levetiracetam: lacosamida de al menos 1:3 calculada sobre los valores ED 50 de los componentes (b) y (a) individuales.
3. Una preparación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, para uso en la prevención, alivio o/y tratamiento de ataques epilépticos, en la que dicha preparación farmacéutica se formula en una preparación farmacéutica (forma farmacéutica sola) .
4. Una preparación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, para uso en la prevención, alivio o/y tratamiento de ataques epilépticos, en la que dicha preparación farmacéutica está en formas farmacéuticas separadas que están co-envasadas en un solo envase o en una pluralidad de envases dentro de un solo envase externo.
5. La preparación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para uso en la prevención, alivio o/y tratamiento de ataques epilépticos, en la que dicha preparación farmacéutica comprende (b) levetiracetam y (a) lacosamida en una relación de dosis fija de levetiracetam: lacosamida de entre 1:3 a 6:1, calculado sobre los valores ED 50 de los componentes (b) y (a) individuales.
6. La preparación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para uso en la prevención, alivio o/y tratamiento de ataques epilépticos que comprende (b) levetiracetam y (a) lacosamida en una relación de dosis fija de levetiracetam: lacosamida: de entre 1:1 a 6:1, calculado sobre los valores ED 50 de los componentes (b) y (a) individuales.
7. La preparación farmacéutica para uso en la prevención, alivio o/y tratamiento de, ataques epilépticos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende (b) levetiracetam y (a) lacosamida en una relación de dosis fija de levetiracetam: lacosimida de entre 1:1 y 3:1, calculado sobre los valores ED 50 de los componentes (b) y (a) individuales.
8. La preparación farmacéutica para uso en la prevención, alivio o/y tratamiento de ataques epilépticos según una cualquiera de las reivindicaciones 2 y 5 a 7, en la que el valor ED50 de lacosamida es 10, 1 mg/kg y el valor ED50 de levetiracetam es 22, 8 mg/kg.
9. La preparación farmacéutica para uso en la prevención, alivio o/y tratamiento de ataques epilépticos según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicha preparación farmacéutica comprende levetiracetam en una dosis de al menos 1.000 mg/día hasta 3.000 mg/día y lacosamida en una dosis de al menos de 100 mg/día y a un máximo de 600 mg/día.
10. La preparación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para uso en la prevención, alivio o/y tratamiento de ataques epilépticos, que se seleccionan de ataques parciales con y sin ataques de generalización secundaria, generalizados principalmente y estado epiléptico.
11. La preparación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para uso en la prevención, alivio o/y tratamiento de ataques epilépticos, en la que dicha preparación farmacéutica se prepara para la administración en tres dosis al día, dos dosis al día o como una sola dosis al día.
12. La preparación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para uso en la prevención, alivio o/y tratamiento de ataques epilépticos, en la que dicha preparación farmacéutica se prepara para la administración oral o i. v.
13. La preparación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para uso en la prevención, alivio o/y tratamiento de ataques epilépticos, en la que dicha preparación farmacéutica se prepara para la administración oral y está encerrada en cápsulas de gelatina de carcasa dura o blanda o se comprime en comprimidos.
14. Uso de preparación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 u 11 a 13, para preparar un medicamento para la prevención, alivio y/o tratamiento de ataques epilépticos.
15. Uso según la reivindicación 14, en el que los ataques epilépticos se seleccionan de ataques parciales con y sin ataques de generalización secundaria, generalizados principalmente y estado epiléptico.
Tabla 1: Tabla 2:
Fármaco ED5O (mg/kg i. p.)
LCM 10, 1 (4, 5 -19, 8)
LTG 85, 0 ( 48, 0 -145, 2)
VPA 132, 0 (78, 7 205, 6)
CBZ 48, 1 (27, 4 – 81, 5) (27, 4-
PHT 67, 0 (39, 6 – 111, 6) (39, 6 -)
LEV 22, 8 (9, 97 – 48, 74) (9, 97)
TPM 271, 7 (143, 0 -493, 0)
GBP 224, 0 (108, 0 -428, 0)
Asoc. fármacos F ED50add ± SEM
LTG + LCM 1 : 3 28, 8 ± 7, 9
1 :1 47, 5 ± 12, 4
3 : 1 66, 2 ± 17, 0
VPA + LCM 1 :3 40, 5 ± 9, 7
CBZ + LCM 1: 3 19, 6± 5, 6
PHT + LCM 1 : 3 24, 3 ± 6, 5
LEV + LCM 1 : 3 13, 2 ± 4, 4
TPM+ LCM 1: 3 75, 5 ± 21, 2
GBP + LCM 1 : 3 63, 6 ± 19, 2
Tabla 3:
ED50mix± SEM
21, 9 ± 7, 0
32, 3 ± 8, 9
24, 7 ± 8, 6
35, 4 ± 13, 1
53, 7 ± 19, 3
79, 6 ± 22, 5
13, 3 ± 3, 7
16, 2 ± 6, 5
19, 3 ± 7, 8
21, 2 ± 7, 9 34, 2 ± 14, 3 41, 4 ± 11, 7
9, 2 ± 3, 0
10, 5 ± 3, 7
10, 4 ± 2, 9
57, 7 ± 18, 7 94, 4 ± 28, 9 93, 7 ± 25, 8
51, 8 ± 14, 5 74, 8 ± 26, 5 90, 4 ± 25, 0
(α)
0, 76 0, 68 0, 37
0, 87 0, 76 0, 78
0, 68 0, 56 0, 50
, , 0, 870, 89
0, 78
0, 69 0, 64 0, 53
0, 760, 67 0, 45
0, 82 0, 64 0, 53
Tratamiento (mg/kg i. p.) Ratones dañados (%)
LCM (5, 0) LCM (10) 0 20
LTG (42, 5) LTG (85) LCM (5, 0) + LTG (42, 5) 40 95 50
CBZ (24, 0) CBZ (48) LCM (5, 0) + CBZ (24, 0) 20 50 20
VPA (66, 0) VPA (132) LCM (5, 0) + VPA (66, 0) 0 25 10
PHT (33, 0) PHT (67) LCM (5, 0) + PHT (33, 0) 30 50 20
LEV (11, 4) LEV (23) LCM (5, 0) + LEV (11, 4) 0 0 0
TPM (133, 9) TPM (272) LCM (5, 0) + TPM (133, 9) 0 35 0
GBP (112, 0) GBP (224) LCM (5, 0) + GBP (112, 0) 10 35 20
Tabla 4:
1:3 1:1 3:1
LTG + LCM sinergia. tendencia sinergia sinergia
VPA + LCM aditividad sinergia tendencia sinergia tendencia
CBZ + LCM sinergia sinergia sinergia
PHT + LCM aditividad aditividad sinergia tendencia
LEV + LCM sinergia sinergia sinergia
TPM + LCM sinergia tendencia . sinergia . sinergia
GBP + LCM aditividad sinergia sinergia
Tabla 5:
Especies, Tiempo ED50
Vía Ratones, i. p. Ensayo Rotorod Frings AGS MES sc Met sc Bic scPic Ensayo (h) 0, 25 0, 5 0, 5 0, 25 1 1 (mg/kg) 26, 8b 0, 63 4, 46 >25 >50 >30 l. C. 95% 25, 5-28, 00, 37-0, 99 3, 72-5, 46 I.P.a 43c 6, 0 <1 <0, 5 <0, 9
Ratas, p. o MMId e. >500b
MES scMet 0, 5 0, 5 3, 90>250 2, 58-6, 20 >128
a Índice Protector = TC50/ED50
b Dosis tóxica mediana (TD50)
c I. P. calculado con TD50 obtenido en ratones CF#1 y ED50 en ratones Frings d Deficiencia motora mínima e Ensayado a ¼ a 24 h
Tabla 6: Perfil de Actividad Anticonvulsionante y Toxicidad Mínima de Anticonvulsionantes Prototipo en Ratones y Ratas
Ratón, I.P. Rata, p. o. TD50 o ED50 (mg/kg) y I. P.a TD50 o ED50 (mg/kg) y I. P.a Sustancia TD50 MES sc Mel sc Bic sc Pic AGS TD50 MES sc Mel
Ácido valproico 483287209437311155859395620 (412-571) (237-359) (176-249) (369-563) (203-438) (110-216) (719-1, 148) (332-441) (469-985)
1, 7 I.P.I.P. 2, 3 I.P. 1, 1 I.P. 1, 6 I.P. 3, 1 I.P. 2, 2 I.P. 1, 4
felbamato 81650, 1148>300 15610, 0>3000 47, 8283 (590-1, 024) (35, 6-61, 7) (121-171) (122-202) (8, 19-12, 0) (41, 0-57, 3) (132-549)
16 I.P.I.P. 5, 5 I.P. 5, 2 I.P. 82 I.P. >63 I.P. >13
fenitoína 42, 86, 48>50 >60 >60 3, 88>500 23, 2>250 (36, 4-47, 5) (5, 65-7, 24) (2, 67-5, 50) (21, 4-25, 4)
6, 6 I.P.I.P. 11 I.P. >22
lamotrigina 48, 07, 2>60 >50 >50 2, 393253, 21>250 (38, 7-57, 7) (6, 1-8, 45) (1, 62-3, 38) (259-419) (2, 6-3, 69)
6, 7 I.P.I.P. 20 I.P. 101
carbamazepina 47, 89, 85>50 >60 28, 911, 23613, 57>250 (39, 2-59, 2) (8, 77-10, 7) (23, 9-41, 6) (7, 73-16, 2) (319-402) (2, 41-4, 72)
4, 9 I.P.I.P. 1, 7 I.P. 4, 3 I.P. 101
gabapentina >500 78, 247, 5>500 >500 91, 152, 49, 13>100 (46, 6-127) (17, 9-86, 2) (61, 8-129) (35, 2-76, 2) (4, 83-14, 4)
>6, 4 I.P.I.P. >11 I.P. >5, 5 I.P. 5, 7 (continuación)
Ratón, I.P. Rata, p. o. TD50 o ED50 (mg/kg) y I. P.a TD50 o ED50 (mg/kg) y I. P.a Sustancia TD50 MES sc Mel sc Bic sc Pic AGS TD50 MES sc Mel
etosuximida 323>350 128365211328>500 >250 204, 2 (279-379) (101-163) (284-483) (170-266) (263-407) (160-264)
2, 5I.P.I.P. 0, 9 I.P. 1, 53 I.P. 1, 0 I.P. >2, 5
clonazepam 0, 2723, 80, 0170, 0080, 050, 101, 992, 410, 77 (0, 14-0, 43) (16, 4-31, 7) (0, 012-0, 025) (0, 005-0, 012) (0, 03-0, 07) (0, 09-0, 11) (1, 71-2, 32) (1, 95-2, 81) (0, 26-1, 52)
0, 01 I.P.I.P. 16 I.P. 34 I.P. 5, 4 I.P. 2, 7 I.P. 0, 8 I.P. 2, 6 ( ) intervalo de coincidencia de 95% a Índice protector = TD50/ED50
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