Tecnología de fabricación de parches.

Parche transdérmico, que comprende

una lámina de revestimiento desprendible,

una capa de de polímero que contiene sustancia activa con una sustancia activa amorfa, y una capa de soporte,

en donde la capa de sustancia activa está insertada entre la lámina de revestimiento desprendible y la capa de soporte,

en donde la lámina de revestimiento desprendible y la capa de soporte están unidas una con otra, térmicamente y de manera que se pueden separar una de otra, a lo largo de una longitud de al menos 70% de los bordes delimitantes periféricos, de manera tal que la capa de ingrediente activo está así sellada, y en donde la sustancia activa es rotigotina o una de sus sales farmacológicamente aceptables.

Tecnología de fabricación de parches Campo técnico

La invención se refiere a un parche transdérmico con una lámina de revestimiento desprendióle, una capa de sustancia activa con la sustancia activa rotigotina o una de sus sales farmacológicamente aceptables y una capa de soporte, en donde la capa de sustancia activa está insertada entre la lámina de revestimiento desprendióle y la capa de soporte. La invención se refiere además a un procedimiento para fabricar un parche transdérmico.

Antecedentes

Los parches transdérmicos sirven para la administración de fármacos a través de la piel. Después de pegar un parche transdérmico a la piel, un fármaco adecuado para esta aplicación llega a la circulación sanguínea sistémica de manera continua y directa, es decir, esquivando el tracto gastrointestinal y el primer paso hepático, con lo cual, por ejemplo, se evita la intolerancia gástrica y/o el efecto del "primer paso" hepático prematuro (la degradación en el hígado) de determinadas sustancias tras la administración oral. Son ejemplos de ello parches de nicotina, parches hormonales y parches contra el dolor, así como parches transdérmicos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson o para el tratamiento del síndrome de piernas inquietas. Tales parches terapéuticos pueden contener, por ejemplo, la sustancia activa dopaminérgica rotigotina. Ésta es adecuada, entre otros usos, para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y para la terapia del síndrome de piernas inquietas, y ya se aplican en algunos países los parches transdérmicos correspondientes. Los usos médicos de la rotigotina o de formas farmacéuticas que contienen rotigotina están descritos, por ejemplo, en los documentos WO 25/92331, WO 25/9424, WO 27/147556, WO 3/92677 y WO 25/63237.

Una forma de realización de un parche transdérmico conocida del estado de la técnica y preferida consiste en una capa de sustancia activa, una capa de soporte y una lámina de revestimiento desprendióle. Los parches estructurados de este modo son típicamente cortados por troquelado desde un estratificado de gran tamaño.

Después del troquelado, la capa de sustancia activa queda abierta, es decir, no cubierta por láminas, en los bordes delimitantes periféricos.

En los documentos WO 2/89778 y WO 4/1273 está descrita, por ejemplo, una posible fabricación de parches de rotigotina que corresponde a la forma de realización antes mencionada. En este caso, la sustancia activa rotigotina está contenida en forma no cristalina en una capa que contiene adhesivo de silicona. Antes de incorporar la rotigotina en la capa adhesiva se disuelve la rotigotina en un disolvente, se aplica la masa adhesiva cargada con sustancia activa, que contiene disolvente, en un proceso de revestimiento continuo posterior sobre una lámina de revestimiento desprendióle, una lámina de poliéster, también denominada "revestimiento desprendióle" o "lámina protectora", y se elimina el disolvente por calentamiento en un túnel de secado. Después del proceso de secado, sobre la superficie límite abierta remanente de la capa adhesiva que contiene rotigotina se coloca una capa de soporte impermeable para la sustancia activa. El estratificado así preparado se divide después por separación mecánica en parches individuales.

Los bordes delimitantes entre los parches individuales se producen convencionalmente por separación mecánica, por ejemplo mediante corte o troquelado. A menudo, a la lámina de revestimiento desprendióle se la puede dotar adicionalmente de una incisión en forma de S, el llamado "corte en S". Esta incisión facilita el desprendimiento de la lámina de revestimiento desprendióle del parche, para adherir a la piel del paciente el parche con su capa adhesiva que contiene rotigotina. El corte en S se puede realizar, por una parte, como incisión que discurre a lo largo de todo el parche, o también como "punto de rotura predeterminada" en forma de un debilitamiento deliberado de la lámina de revestimiento desprendióle generado a lo largo de una línea de corte en S. Este "corte" o "punto de rotura predeterminada" puede tener otras formas además de la forma antes descrita, por ejemplo la forma de una línea recta o una línea en zigzag. Por ejemplo, en el documento WO 4/1273 se describe detalladamente como Ejemplo 1, comenzando en la página 14, un método de fabricación posible para un parche transdérmico.

Sin embargo, durante el almacenamiento a temperatura ambiente del parche así producido, existe el riesgo de que se formen cristales de rotigotina en la capa de sustancia activa en la zona de los bordes delimitantes y se extiendan, partiendo de los bordes del parche o bien del corte en S de la lámina de revestimiento desprendióle, en dirección hacia el interior de la capa de sustancia activa, es decir, alejándose del borde correspondiente, pero también a lo largo del borde. La Figura 1 muestra un borde delimitante 18 de un parche que contiene rotigotina, del cual se extienden cristales 2 hacia el interior de la capa 14 de sustancia activa. Los cristales de rotigotina pueden formar diferentes polimorfos (por ejemplo, Forma I y Forma II), que pueden aparecer tanto solos como en mezcla. Habitualmente, los cristales resultantes forman un polimorfo II ("Forma II") termodinámicamente estable de rotigotina. La formación de un polimorfo cristalino semejante es indeseada en una formulación de parche; por lo tanto, se han emprendido ya esfuerzos para evitar tal cristalización. Para ello se aplica hasta ahora, en algunos casos, un enfriamiento continuo del parche, con el fin de inhibir el crecimiento de los cristales. Sin embargo, esto requiere elevados costes logísticos y financieros para mantener la cadena de frío desde la fabricación del parche hasta su uso en los pacientes, y es difícil de aplicar en algunos países. Además, se requiere la colaboración de cada paciente

y se dificulta con ello la manipulación para los pacientes.

También en el caso de parches con otras sustancias activas, dicha cristalización del fármaco en la proximidad de los bordes de la matriz, abiertos con respecto al entorno, representa un problema. Esto es especialmente cierto para parches basados en silicona, cuya matriz posee una elevada permeabilidad al vapor de agua y al oxígeno, y para sustancias activas lipófilas, en particular escasamente solubles en agua.

Compendio de la invención

La misión de la presente invención consiste, por tanto, en desarrollar un parche transdérmico en el que se dificulte y en lo posible se impida la formación de cristales en la capa de sustancia activa.

El logro de esta misión se consigue mediante un parche transdérmico que comprende una lámina de revestimiento desprendióle,

una capa de de polímero que contiene sustancia activa con una sustancia activa amorfa, y una capa de soporte,

en donde la capa de sustancia activa está insertada entre la lámina de revestimiento desprendióle y la capa de soporte, en donde

la lámina de revestimiento desprendióle y la capa de soporte están unidas una con otra, térmicamente y de manera que se pueden separar una de otra, a lo largo de una longitud de al menos 7% de los bordes delimitantes periféricos, de manera tal que la capa de ingrediente activo está así sellada, y en donde la sustancia activa es rotigotina o una de sus sales farmacológicamente aceptables.

Durante la aplicación del parche, la lámina de revestimiento desprendióle es retirada antes de colocarlo sobre la piel del paciente, y por lo tanto se puede separar fácilmente de la capa de sustancia activa, habitualmente autoadheslva. En el estado en que se encuentra aplicada sobre la capa de sustancia activa, la lámina de revestimiento desprendióle constituye una capa protectora para la sustancia activa y la capa de sustancia activa que la contiene. Durante la fabricación del parche, y gracias a sus propiedades físicas (tales como, por ejemplo, la estabilidad dimensional y la resistencia al desgarro bajo esfuerzos de tracción), la lámina de revestimiento desprendióle sirve preferiblemente como soporte para la capa de sustancia activa. La lámina de revestimiento desprendióle asegura también que, durante el almacenamiento, la sustancia activa permanezca en la capa de sustancia activa en una elevada concentración deseada y no se evapore antes de la aplicación del parche. Por tanto, la lámina de revestimiento desprendióle adopta tanto una función de protección como una función de sellado para la capa de sustancia activa, y puede ser retirada antes de la aplicación del parche.

La capa de sustancia activa contiene una sustancia activa que es adecuada para la administración transdérmica gracias a sus propiedades fisicoquímicas. En general, las sustancias... [Seguir leyendo]

1. Parche transdérmico, que comprende una lámina de revestimiento desprendible,

una capa de de polímero que contiene sustancia activa con una sustancia activa amorfa, y una capa de soporte,

en donde la capa de sustancia activa está insertada entre la lámina de revestimiento desprendible y la capa de soporte,

en donde la lámina de revestimiento desprendible y la capa de soporte están unidas una con otra, térmicamente y de manera que se pueden separar una de otra, a lo largo de una longitud de al menos 7% de los bordes delimitantes periféricos, de manera tal que la capa de ingrediente activo está así sellada, y en donde la sustancia activa es rotigotina o una de sus sales farmacológicamente aceptables.

2. Parche transdérmico según la reivindicación 1, en donde la lámina de revestimiento desprendible y la capa de soporte está unidas una con otra a lo largo de toda la longitud de los bordes delimitantes periféricos.

3. Parche transdérmico según una de las reivindicaciones 1 y 2, en donde la unión mutua térmica se realiza por procedimientos seleccionados de soldadura, calafateo térmico y/o rejuntado (llagueado) térmico.

4. Parche transdérmico según una de las reivindicaciones precedentes, en donde la sustancia activa es la base libre de rotigotina.

5. Parche transdérmico según una de las reivindicaciones precedentes, en donde la capa de polímero que contiene sustancia activa consiste en un adhesivo a base de silicona, en el cual la sustancia activa está presente en forma amorfa.

6. Parche transdérmico según una de las reivindicaciones precedentes, en donde al menos la lámina revestimiento desprendible presenta como borde de rotura predeterminada una zona debilitada y/o al menos parcialmente interrumpida que se puede usar como una ayuda de apertura para el parche.

7. Parche transdérmico según una de las reivindicaciones precedentes, en donde la lámina de revestimiento desprendible y la capa de soporte están hechas del mismo material.

8. Parche transdérmico según una de las reivindicaciones precedentes, en donde está presente rotigotina en la capa de sustancia activa en más de 9% en moles en forma de la base de sustancia activa y en 5-2% en peso referido al peso de la capa de sustancia activa.

9. Parche transdérmico según una de las reivindicaciones precedentes, para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad seleccionada de enfermedad de Parkinson, síndrome de piernas inquietas, Parkinson plus, depresión y fibromialgia.

1. Procedimiento para fabricar un parche transdérmico, en donde entre una lámina de revestimiento desprendible y una capa de soporte está insertada una capa de sustancia activa con rotigotina y una de sus sales farmacológicamente aceptables como sustancia activa, en donde la lámina de revestimiento desprendible y la capa de soporte del parche están dotadas de al menos un borde delimitante periférico creado térmicamente, preferiblemente con bordes delimitantes periféricos creados térmicamente en toda su longitud, y

en donde la lámina de revestimiento desprendible y la capa de soporte están unidas térmicamente una con otra a lo largo de los bordes delimitantes periféricos en una longitud de al menos 7% de los bordes delimitantes periféricos, de modo que la capa de sustancia activa está sellada por las capas unidas térmicamente una con otra.

11. Procedimiento según la reivindicación 1, en donde la lámina de revestimiento desprendible y la capa de soporte están unidas térmicamente una con otra a lo largo de toda la longitud de los bordes delimitantes periféricos.

12. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 y 11, en donde la lámina de revestimiento desprendible está debilitada y/o al menos parcialmente interrumpida en una zona de un borde de rotura predeterminada, que se puede utilizar como ayuda de apertura para el parche.

13. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 12, en donde al menos uno de los tratamientos térmicos se lleva a cabo por encima de una temperatura de fusión de los cristales de sustancia activa de rotigotina Forma II.

14. Procedimiento según la reivindicación 13, en donde el tratamiento térmico se lleva a cabo a una temperatura por encima de 12°C.

15. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 14, en donde se provee con la capa de sustancia activa a la lámina de revestimiento desprendible y a la capa de soporte y se hacen pasar las capas, con la capa de sustancia activa, por un par de rodillos contrarrotantes calentables.

16. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 15, en donde inmediatamente antes de que se provea a la lámina de revestimiento desprendible y a la capa de soporte con un borde delimitante creado térmicamente, se descargan eléctricamente la lámina de revestimiento desprendible y la capa de soporte.

17. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1-16 que comprende el uso de una herramienta que 5 comprende dos rodillos contrarrotantes, al menos parcialmente calentables, a través de la cual se pueden hacer

pasar la lámina de revestimiento desprendible y la capa de soporte, así como la capa de sustancia activa.

18. Procedimiento según la reivindicación 17, en donde está dispuesto un primer rodillo para separar el parche, y en donde está dispuesto un segundo rodillo, contra motante respecto al primero, para formar una zona debilitada y/o al menos parcialmente Interrumpida.