Uso de rotigotina para el tratamiento o la prevención de la pérdida de neuronas dopaminérgicas.

Rotigotina, sus sales o profármacos, para uso en el tratamiento de enfermedades que están ligadas con un decaimiento incrementado de las células dopaminérgicas,

en donde el tratamiento tiene lugar en individuos que se seleccionan del grupo (a) de individuos sin síntomas de morbus Parkinson, pero con un riesgo incrementado de morbus Parkinson, presentando los individuos una mutación en el gen PARK y/o (b) de individuos en los que no están todavía presentes al menos tres de los cuatro síntomas cardinales de morbus Parkinson (rigidez, temblor en reposo, bradicinesia, inestabilidad postural), eligiéndose el profármaco del grupo de los ésteres, carbamatos, acetales, cetales, fosfatos, fosfonatos, sulfatos, sulfonatos y sililéteres.

Uso de rotigotina para el tratamiento o la prevención de la pérdida de neuronas dopaminérgicas Introducción La enfermedad de Parkinson es la consecuencia de una degeneración crónica y progresiva de neuronas, cuya causa no está todavía esclarecida por completo. Dicha degeneración se manifiesta clínicamente en forma de los síntomas cardinales temblor en reposo, rigidez, bradicinesia e inestabilidad postural.

En calidad de medicamentos para aliviar los síntomas motores se emplean, en primer término, levodopa, agonistas de dopamina tales como, p. ej., rotigotina, pramipexol, bromocriptina, ropinirol, cabergolina, pergolida, apomorfina y lisurida, anticolinérgicos, antagonistas de NMDA, bloqueadores j así como el inhibidor de la monoamino -oxidasa B (MAO-B) selegelina y el inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) entacapona. La mayoría de estos principios activos interfieren en la cascada de señales dopaminérgicas y/o colinérgicas y, de este modo, influyen sintomáticamente en los trastornos de la movilidad típicos del Parkinson.

La terapia hasta ahora empleada de la enfermedad de Parkinson se aplica al manifestarse los síntomas cardinales. Una enfermedad de Parkinson se considera, por lo general, como clínicamente detectada cuando aparecen al menos dos de los cuatro síntomas cardinales (bradicinesia, temblor en reposo, rigidez e inestabilidad postural) y responde a L-dopa (Hughes, J Neurol Neurosurg Psychiatr y 55, 1992, 181) . Desgraciadamente, los trastornos motores en el caso de pacientes con morbus Parkinson se manifiestan sólo cuando aproximadamente el 70-80% de las neuronas dopaminérgicas están dañadas irreversiblemente en la sustancia nigra (SN) (Becker et al, J Neurol 249, 2002, supl. 3:III, 40; Hornykiewicz, Encyclopedia of Life Science 2001, 1) . Las posibilidades de una terapia eficaz en estos momentos son ya sólo escasas. Por lo tanto, es deseable aplicar la terapia en una fase lo más temprana posible.

Observaciones clínicas actuales así como ensayos anatómicos y genéticos demuestran ahora que es posible tanto el diagnóstico de pacientes con morbus Parkinson en estadios tempranos como también la identificación de pacientes de riesgo.

Como marcadores diagnósticos puede recurrirse en este caso, por ejemplo, a:

- Marcadores bioquímicos tales como neuromelanina (Gerlach, Neurotox Res 5, 2003, 35; documento WO 02/31499) , S-100 beta (Muramatsu, Glia 42, 2003, 307) , la alfa-sinucleína (documentos ·WO 03/069332; WO 00/02053) o la proteína parkin (Sharma, Neurol Clin N Am 20, 2002, 759) así como semaforina (documento WO 03/007803) .

- Marcadores genéticos, p. ej. los genes Park 1-8 (Guttman, CMAJ 4, 2003, 168; documento WO 03/76658) ; CYP2D6-B (documento WO 03/012137) , cromosoma 2q 36-37 (Pankratz, Am J Hum Gen 72, 2003, e-pub) , a-sinucleína (Polymeropoulos, Science, 276, 1997, 2045) o mutaciones en CYP2D6-B y deleción en GSTM1 (documento WO 03/012137) .

- Procedimientos suministradores de imágenes tales como el examen por ultrasonidos del tamaño de la SN, eventualmente en combinación con otros procedimientos (Becker et al, J Neurol 249, 2002, supl 3:III, 40) o MRI (Hutchinson M, Raff U., J Neurol Neurosurg Psychiatr y . dic. 1999; 67 (6) :815-8) .

- Procedimientos suministradores de imágenes tales como EPE o SPECT (Prunier C. Bezard E, et al., Neuroimage. jul 2003; 19 (3) :810-6) .

- Alteraciones sensoriales o peculiaridades en el comportamiento tales como trastornos del sueño y del olfato, en particular trastornos del sueño del tipo “REM Sleep Behavior Disorder” (trastorno de la conducta del sueño REM) (Henderson, J Neurol Neurosurg Psychiatr y 74, 2003, 956) o anormalidades cognitivas (Rammsayer, Int J Neurosci. 91, 1997, 45) .

- Problemas orgánicos tales como estreñimiento (Kr y gowska-Wajs, Funct Neurol 15, 2000, 41) . -Depresión (Carnicioli R. Drugs Today (Barc) . oct 2002; 38 (10) :677-86) . -Anomalías repentinas del movimiento tales como p. ej. chorea o peculiaridades ortostáticas. -Combinaciones a base de los marcadores arriba mencionados (Stern, Annals of Neurol 56, 2004, 169) .

Con ello se abre la posibilidad de influir sobre el proceso de la enfermedad en un momento en el que todavía están presentes más neuronas que en el momento de la aparición de varios síntomas cardinales motores de la enfermedad de Parkinson y, con ello, de proteger a un número cuantitativamente elevado de neuronas. La administración de un neuroprotector eficaz en un estadio temprano permite tener la expectativa que con ello se pueda retrasar claramente el proceso de la enfermedad. Cuanto antes se pueda aplicar una terapia, tanto más elevadas serán las posibilidades de alcanzar un impedimento prolongado del comienzo de los síntomas que limitan la calidad de vida.

Existe, por lo tanto, una demanda de medicamentos que no sólo puedan afectar a la transmisión dopaminérgica y puedan aliviar la sintomatología de la enfermedad de Parkinson en estadios avanzados, sino que puedan invertir, impedir o, al menos, ralentizar claramente la decadencia progresiva de neuronas dopaminérgicas en estadios de Parkinson tempranos y ampliamente asintomáticos desde un punto de vista motriz (Dawson, Nature, Neuroscience Suplemento 5, 2002, 1058) .

Rotigotina [ (-) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-6-[propil[2- (2-tienil) etil]amino]-1-naftol] es conocida por el estado de la técnica como un agonista de dopamina y un agente terapéutico de la morbus Parkinson puramente sintomático. El documento WO 02/089777 describe, por ejemplo, la administración transdermal de rotigotina en pacientes de Parkinson y la mejora, ligada a ello, de la puntuación UPDRS (siglas inglesas de Escala Unificada de Evaluación de la Enfermedad de Parkinson) . La puntuación UPDRS es un instrumento importante para el diagnóstico y la vigilancia del progreso o de la terapia de pacientes con morbus Parkinson (Fahn S, Elton RL, Miembros del Comité de Desarrollo de la UPDRS (1987) Unified Parkinson's Disease Rating Scale. En: Fahn, S, CD Marsden, DB Calne, M Goldstein (comp.) Recent Developments in Parkinson's Disease. Vol II. Macmillan Healthcare Information, Florham Park (NJ) , págs. 153-163, 293-304) . No obstante, con la puntuación UPDRS se determina únicamente el efecto de un principio activo sobre la sintomatología del Parkinson. No permite afirmación alguna sobre si un principio activo influye sobre la decadencia de la célula dopaminérgica en la que se basa la sintomatología.

Metman et al (Clin Neuropharmacol 24; 2001, 163) describen asimismo el efecto de rotigotina sobre trastornos del movimiento asociados con el Parkinson. Los pacientes tratados tenían ya discinesias acusadas que fueron mejoradas mediante la administración de rotigotina.

Por consiguiente, por el estado conocido de la técnica, rotigotina se conoce como un agonista de dopamina para el tratamiento sintomático de morbus Parkinson. Sin embargo, desde un punto de vista puramente sintomático, los medicamentos contra el Parkinson no prometen, en el tratamiento preventivo de morbus Parkinson, ventaja alguna, ya que no tiene ninguna influencia sobre la decadencia de las células dopaminérgicas y sobre el progreso o la manifestación de la enfermedad.

Ensayos experimentales demostraron ahora, sin embargo, sorprendentemente que la rotigotina, hasta ahora empleada solamente para la terapia sintomática de la enfermedad de Parkinson, posee propiedades neuroprotectoras o bien fomenta la capacidad regenerativa de elementos neuronales, de modo que rotigotina puede emplearse como un medicamento para evitar la pérdida de células dopaminérgicas, también y, en particular, en estadios muy tempranos de la enfermedad de Parkinson o en candidatos de riesgo.

Figuras La Figura 1 muestra ejemplos representativos del efecto neuroprotector de rotigotina, medidos en la densidad del transportador de dopamina como indicio de la densidad de las terminaciones nerviosas remanentes en el cuerpo estriado Los grupos 1-7 fueron tratados de la siguiente forma: grupo 1: control no tratado; grupo 2: control tratado con disolución de vehículo para rotigotina y MPTP; grupo 3: tratamiento con MPTP; grupo 4: tratamiento con MPTP más rotigotina 0, 3 mg/kg; grupo 5: tratamiento con MPTP más rotigotina 1, 0 mg/kg; grupo 6: tratamiento con MPTP más rotigotina 3, 0 mg/kg; grupo 7: tratamiento sólo con rotigotina (3, 0 mg/kg)

La Figura 2 muestra la unión dopamina-transportador (DAT) en la parte dorsal y ventral del cuerpo estriado en diferentes grupos mediante cuantificación de la densidad DAT después de un experimento tal como se ilustra en la Figura 1. Los histogramas 1-7 corresponden... [Seguir leyendo]

1. Rotigotina, sus sales o profármacos, para uso en el tratamiento de enfermedades que están ligadas con un decaimiento incrementado de las células dopaminérgicas, en donde el tratamiento tiene lugar en individuos que se seleccionan del grupo

(a) de individuos sin síntomas de morbus Parkinson, pero con un riesgo incrementado de morbus Parkinson, presentando los individuos una mutación en el gen PARK y/o

(b) de individuos en los que no están todavía presentes al menos tres de los cuatro síntomas cardinales de morbus Parkinson (rigidez, temblor en reposo, bradicinesia, inestabilidad postural) , eligiéndose el profármaco del grupo de los ésteres, carbamatos, acetales, cetales, fosfatos, fosfonatos, sulfatos, sulfonatos y sililéteres.

2. Rotigotina, sus sales o profármacos, para uso según la reivindicación 1, en donde la enfermedad, que está ligada con un decaimiento incrementado de células dopaminérgicas, se elige de alfa-sinucleopatías, trastornos del sueño REM y trastornos del sentido del olfato.

3. Rotigotina, sus sales o profármacos, para uso según una de las reivindicaciones precedentes, en donde a los individuos se les puede asociar uno o varios de los siguientes síntomas tempranos clínicos: trastornos del olfato, depresiones, trastornos del sueño del tipo de los “trastornos de la conducta del sueño REM”, estreñimientos y anomalías breves del movimiento.

4. Rotigotina, sus sales o profármacos, para uso según una de las reivindicaciones precedentes, en donde los individuos presentan una mutación en un gen PARK y/o alteraciones de la alfa-sinucleina o del modelo de neuromelanina.

5. Rotigotina, sus sales o profármacos, para uso según una de las reivindicaciones precedentes, en donde los individuos presentan, antes del comienzo de la administración de medicamento, una pérdida de células dopaminérgicas en la sustancia nigra menor que 60%.

6. Rotigotina, sus sales o profármacos, para uso según una de las reivindicaciones precedentes, en donde los individuos presentan antes del comienzo de la administración del medicamento una puntuación UPDRS motora menor que 9.

7. Rotigotina, sus sales o profármacos, para uso según una de las reivindicaciones precedentes, en donde los individuos presentan una puntuación de Hoehn-Yahr de 0.

8. Rotigotina, sus sales o profármacos, para uso según una de las reivindicaciones precedentes, en donde el medicamento esta previsto para la administración por vía parenteral, transdermal o mucosal.

9. Rotigotina, sus sales o profármacos, para uso según una de las reivindicaciones precedentes, en donde la rotigotina se administra en una dosificación de 0, 05 a 50 mg por día.

10. Rotigotina, sus sales o profármacos, para uso según una de las reivindicaciones precedentes, en donde el medicamento comprende, junto a rotigotina, además una sustancia de acción antiapoptótica tal como minociclina, FK-506, ciclosporina A o zVAD, y/o neurotrofinas.

14 15