Nuevo uso de compuestos peptídicos para tratar discinesia.

Uso de un compuesto que tiene la Fórmula (IIb)

en la que

Ar es fenilo,

que está no sustituido o sustituido con al menos un grupo halo,

R3 es -CH2-Q, en el que Q es alcoxi que contiene 1-3 átomos de carbono, y R1 es alquilo inferior que contiene 1-3 átomos de carbono, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención, alivio o/y tratamiento de discinesia.

Nuevo uso de compuestos peptídicos para tratar discinesia La presente invención se refiere al uso de una clase de compuestos peptídicos para tratar discinesias primarias o/y secundarias, tales como discinesia tardía.

Se sabe que algunos péptidos presentan actividad del sistema nervioso central (SNC) , y son útiles en el tratamiento de epilepsia y otros trastornos del SNC. Estos péptidos, que se describen en la patente U.S. nº 5.378.729, tienen la Fórmula (Ia) :

Fórmula (la)

en la que R es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, heterocíclico, heterocíclico-alquilo inferior, alquilo inferior-heterocíclico, cicloalquilo inferior, cicloalquilo inferior-alquilo inferior, y R no está sustituido o está sustituido con al menos un grupo extractor de electrones o un grupo dador de electrones;

R1 es hidrógeno o alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, aril-alquilo inferior, acrilo, heterocíclico-alquilo inferior, heterocíclico, cicloalquilo inferior, cicloalquilo inferior-alquilo inferior, cada uno no sustituido o sustituido con un grupo dador de electrones o un grupo extractor de electrones; y R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, aril-alquilo inferior, arilo, heterocíclico, heterocíclico-alquilo inferior, alquilo inferior-heterocíclico, cicloalquilo inferior, cicloalquilo inferioralquilo inferior, o Z-Y, en el que R2 y R3 pueden estar no sustituidos o sustituidos con al menos un grupo extractor de electrones o un grupo dador de electrones;

Z es O, S, S (O) a, NR4, PR4 o un enlace químico;

Y es hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, halo, heterocíclico, heterocíclico-alquilo inferior, e Y puede estar no sustituido o sustituido con un grupo dador de electrones o un grupo extractor de electrones, con la condición de que cuando Y sea halo, Z sea un enlace químico, o ZY, tomados juntos, es NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5 o PR4SR7, NR4PR5R6 o PR4NR5R7, R4, R5 y R8 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior, en las que R4, R5 y R6 pueden estar no sustituidos o sustituidos con un grupo extractor de electrones o un 30 grupo dador de electrones; y R1 es R8 o COOR8 o COR8; R8 es hidrógeno o alquilo inferior, o aril-alquilo inferior, y el grupo arilo o alquilo puede estar no sustituido o sustituido con un grupo extractor de electrones o un grupo dador de electrones; y n es 1-4; y 35 a es 1-3. La patente U.S. nº 5.773.475 también describe compuestos adicionales útiles para tratar trastornos del SNC. Estos compuestos son N-bencil-2-amino-3-metoxi-propionamidas que tienen la Fórmula (IIa) :

Fórmula (lla)

en la que Ar es arilo, que está no substituido o está sustituido con halo; R3 es alcoxi inferior; y R1 es metilo.

Sin embargo, ninguna de estas patentes describe el uso de estos compuestos como agentes antidiscinésicos específicos.

El documento WO 02/074297 se refiere al uso de un compuesto según la Fórmula (IIa) en la que Ar es fenilo que puede estar sustituido con al menos un halo, R3 es alcoxi inferior que contiene 1-3 átomos de carbono y R1 es metilo, para la preparación de composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de alodinia relacionada con dolor neuropático periférico.

El documento WO 02/074784 se refiere al uso de un compuesto que tiene la Fórmula (Ia) o/y Fórmula (IIa) que muestra propiedades anti-nocirreceptivas para tratar diferentes tipos y síntomas de dolor agudo y crónico, especialmente dolor inflamatorio no neuropático, por ejemplo dolor artrítico reumatoide o/y dolor osteoartrítico inflamatorio secundario.

Las discinesias son un grupo de trastornos que implican a menudo los ganglios basales en los que se producen movimientos superfluos, indeseados. Los defectos en los ganglios basales pueden dar como resultado movimientos enérgicos, espasmódicos, inútiles que se asemejan a fragmentos de movimientos voluntarios. Las discinesias pueden incluir cualquier combinación de movimientos involuntarios, rápidos, espasmódicos aleatoriamente irregulares (corea) ; movimientos de contorsión, relativamente lentos, que parece que se entremezclan (atetosis) ; tono muscular incrementado, con movimientos repetitivos, torsionales, con pautas repetidas, y postura deformada (distonía) ; y movimientos de lanzamiento violento e involuntario de un brazo, una pierna, o ambos (balismo) .

Las discinesias primarias se producen en un número de enfermedades diferentes. La corea de Sy denham es una enfermedad asociada habitualmente con un trastorno tóxico o infeccioso que provoca aparentemente disfunción temporal del cuerpo estriado, y afecta habitualmente a niños. La corea de Huntington es un trastorno hereditario dominante que comienza a la mitad de la vida y provoca deterioro mental y degeneración progresiva del cuerpo estriado en individuos afectados. La parálisis cerebral es un término general que se refiere a defectos en funciones motoras o coordinación que resultan de varios tipos de daño cerebral, que puede estar provocado por un desarrollo cerebral anormal o lesión relacionada con el nacimiento. Algunos síntomas de parálisis cerebral, tales como atetosis, están relacionados con la disfunción de los ganglios basales.

Las discinesias secundarias se observan en diversas enfermedades, ya sea como un síntoma secundario (lesión de cabeza, esclerosis múltiple) o como una consecuencia de tratamientos farmacéuticos. La enfermedad de Parkinson (PD) , caracterizada por rigidez muscular, pérdida de expresión facial, temblor, un modo de andar lento con arrastre de los pies, y una falta general de movimiento, está provocada por una disfunción en la sustancia negra. La mayor rigidez muscular en enfermedad de Parkinson resulta de inhibiciones defectuosas de algunos de los ganglios basales por la sustancia negra. En esta enfermedad, falta dopamina, una sustancia neurotransmisora inhibidora. La enfermedad de Parkinson se puede tratar con levodopa (L-dopa) , un precursor de la dopamina. L-DOPA induce discinesias indeseadas, excesivas y anormales. Eventualmente, más del 50% de los pacientes con PD en un tratamiento de L-DOPA a largo plazo se verán afectados con un movimiento excesivo, no controlado. Los tipos más comunes de discinesias son corea y distonía, y a menudo se mezclan.

La discinesia tardía es un síndrome neurológico provocado por el uso a largo plazo de fármacos neurolépticos. Los fármacos neurolépticos son prescritos generalmente para trastornos psiquiátricos, así como para algunos trastornos gastrointestinales y neurológicos. La discinesia tardía se caracteriza por movimientos repetitivos, involuntarios, sin objetivo. Las características del trastorno pueden incluir contracción de la cara haciendo muecas, protrusión de la lengua, chasquear los labios, arrugamiento y fruncimiento, y parpadeo rápido de los ojos. También se pueden producir movimientos rápidos de los brazos, las piernas, y el tronco. Pueden aparecer movimientos alterados de los dedos como si el paciente estuviese tocando una guitarra o un piano invisible.

Los mecanismos de las discinesias están mal comprendidos. Los tratamientos actuales usan una variedad de enfoques farmacológicos, quirúrgicos, físicos y psicológicos. Sin embargo, las pruebas para muchos de los tratamientos todavía están limitadas.

No se ha dado a conocer el uso de compuestos de Fórmula (IIb) para el tratamiento de discinesias. De este modo, la presente invención se refiere al uso de dichos compuestos de Fórmula (IIb) para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención, alivio o/y tratamiento de discinesias primarias tales como corea de Huntington o parálisis cerebral o/y discinesias secundarias tales como discinesia tardía o inducida por L-DOPA. Las formas de discinesia a tratar con los compuestos de la invención incluyen corea, atetosis, distonía, balismo, o sus combinaciones.

Sorprendentemente, la aplicación de compuestos de Fórmula (IIb) , particularmente (R) -2-acetamida-N-bencil-3metoxipropionamida (SPM 927) , mostró una eficacia significativa a la hora de reducir discinesia tardía en ratones. De este modo, los compuestos son útiles como medicamento para tratar discinesias.

El compuesto según la presente invención tiene la Fórmula general (IIb)

Fórmula... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto que tiene la Fórmula (IIb)

Fórmula (lIb)

en la que Ar es fenilo, que está no sustituido o sustituido con al menos un grupo halo, R3 es -CH2-Q, en el que Q es alcoxi que contiene 1-3 átomos de carbono, y R1 es alquilo inferior que contiene 1-3 átomos de carbono, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención, alivio o/y tratamiento de discinesia.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que R1 es metilo.

3. Uso según la reivindicación 1, en el que Ar es fenilo que está no sustituido o sustituido con fluoro.

4. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R3 es -CH2-Q, en el que Q es metoxi.

5. Uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto de Fórmula (IIb) es (R) -2-acetamido-N-bencil-3-metoxe propionamida, O-metil-N-acetil-D-serina-m-fluorobencilamida, u O-metil-N-acetil-D-serina-p-fluorobencilamida, o una 15 sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

6. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto es (R) -2-acetamido-N-bencil3-metoxipropionamida.

7. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para tratar discinesias primarias o/y secundarias.

8. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la discinesia está asociada con trastornos 20 tóxicos, infecciosos, hereditarios y/o psiquiátricos, y/o con tratamiento con fármacos.

9. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la discinesia es discinesia tardía.

10. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la discinesia es o está asociada con corea de Sy denham, corea de Huntington, parálisis cerebral, lesión de cabeza, esclerosis múltiple, o con el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

11. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la discinesia es corea, atetosis, distonía, balismo, o sus combinaciones.

12. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la composición farmacéutica se prepara para tratamiento con dosis del compuesto de al menos 50 mg/día, preferiblemente al menos 200 mg/día, y como máximo de 1 g/día, y preferiblemente como máximo de 600 mg/día.

13. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la composición farmacéutica se prepara para el tratamiento en dos dosis por día, o en una única dosis por día.

14. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la composición farmacéutica se prepara para administración oral.

15. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la composición farmacéutica comprende

además un agente activo adicional para la prevención, alivio o/y tratamiento de discinesia, y/o un agente activo adicional para la prevención, alivio o/y tratamiento de un trastorno con el que está asociada la discinesia.

16. Uso según la reivindicación 15, en el que la composición farmacéutica comprende una forma de dosis unitaria, o comprende una forma de dosis separadas que comprende una primera composición que comprende un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y una segunda y opcionalmente una composición adicional que comprende el agente o agentes activos adicionales.

17. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la composición farmacéutica se prepara para administración en seres humanos.

18. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para uso como un medicamento para el tratamiento de discinesia.

19. Un compuesto según la reivindicación 18, en el que la discinesia es una discinesia como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11.

20. Una composición farmacéutica que comprende

(a) un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y

(b) un agente activo adicional para la prevención, alivio o/y tratamiento de discinesia, o/y

(c) un agente activo adicional para la prevención, alivio o/y tratamiento de un trastorno con el que está asociada la discinesia.

21. La composición farmacéutica según la reivindicación 20, que es una forma de dosis unitaria o comprende una forma de dosis separadas que comprende una primera composición que comprende un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y una segunda o/y tercera composición que comprende los agentes activos adicionales (b) o/y (c) .