Nuevo uso de compuestos peptídicos parta tratar miodinia.

Uso de un compuesto que tiene la Fórmula (IIb)

Fórmula (lIb) en la que Ar es fenilo,

que está no sustituido o sustituido con al menos un grupo halo, R3 es -CH2-Q, en el que Q es alcoxi que contiene 1-3 átomos de carbono, y R1 es alquilo que contiene 1-3 átomos de carbono, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención, alivio o/y tratamiento de artromialgia no inflamatoria o/y dolor osteoartrítico no inflamatorio.

Nuevo uso de compuestos peptídicos para tratar miodinia La presente invención se refiere al uso de una clase de compuestos peptídicos para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de artromialgia no inflamatoria o/y dolor osteoartrítico no inflamatorio.

Se sabe que algunos péptidos presentan actividad del sistema nervioso central (SNC) , y son útiles en el tratamiento de epilepsia y otros trastornos del SNC. Estos péptidos, que se describen en la patente U.S. nº 5.378.729, tienen la Fórmula (Ia) :

Fórmula (la)

en la que R es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, heterocíclico, heterocíclico-alquilo inferior, alquilo inferior-heterocíclico, cicloalquilo inferior, cicloalquilo inferior-alquilo inferior, y R no está sustituido o está sustituido con al menos un grupo extractor de electrones o un grupo dador de electrones;

R1 es hidrógeno o alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, aril-alquilo inferior, arilo, heterocíclico-alquilo inferior, heterocíclico, cicloalquilo inferior, cicloalquilo inferior-alquilo inferior, cada uno no sustituido o sustituido con un grupo dador de electrones o un grupo extractor de electrones; y R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, aril-alquilo inferior, arilo, heterocíclico, heterocíclico-alquilo inferior, alquilo inferior-heterocíclico, cicloalquilo inferior, cicloalquilo inferioralquilo inferior, o Z-Y, en el que R2 y R3 pueden estar no sustituidos o sustituidos con al menos un grupo extractor de electrones o un grupo dador de electrones;

Z es O, S, S (O) a, NR4, PR4 o un enlace químico;

Y es hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, halo, heterocíclico, heterocíclico-alquilo inferior, e Y puede estar no sustituido o sustituido con un grupo dador de electrones o un grupo extractor de electrones, con la condición de que cuando Y sea halo, Z sea un enlace químico, o ZY, tomados juntos, es NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5 o PR4SR7, NR4PR5R6 o PR4NR5R7, R4, R5 y R8 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior, en las que R4, R5 y R6 pueden estar no sustituidos o sustituidos con un grupo extractor de electrones o un grupo dador de electrones; y R7 es R6 o COOR8 o COR8;

R8 es hidrógeno o alquilo inferior, o aril-alquilo inferior, y el grupo arilo o alquilo puede estar no sustituido o sustituido con un grupo extractor de electrones o un grupo dador de electrones; y n es 1-4; y a es 1-3. La patente U.S. nº 5.773.475 también describe compuestos adicionales útiles para tratar trastornos del SNC. Estos compuestos son N-bencil-2-amino-3-metoxi-propionamidas que tienen la Fórmula (IIa) :

Fórmula (lla)

en la que Ar es arilo, que está no substituido o está sustituido con halo; R3 es alcoxi inferior; y R1 es metilo.

Sin embargo, ninguna de las patentes US 5.378.729 ni US 5.773.475 describe el uso de estos compuestos para tratar manifestaciones específicas de artromialgia no inflamatoria, tal como hiperalgesia muscular y alodinia que aparece en fibromialgia, síndrome de dolor miofascial, dorsalgia u osteoartritis.

El documento WO 02/074297 se refiere al uso de un compuesto según la Fórmula (IIa) en la que Ar es fenilo que puede estar sustituido con al menos un halo, R3 es alcoxi inferior que contiene 1-3 átomos de carbono, R1 es metilo, para la preparación de composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de alodinia relacionada con dolor neuropático periférico.

El documento WO 02/074784 se refiere al uso de un compuesto que tiene la Fórmula (Ia) o/y Fórmula (IIa) que muestra propiedades anti-nocirreceptivas para tratar diferentes tipos y síntomas de dolor agudo y crónico, especialmente dolor inflamatorio no neuropático, por ejemplo dolor artrítico reumatoide o/y dolor osteoartrítico inflamatorio secundario.

Morrow et al. (Abstracts of the Society for Neuroscience, Vol. 27 (1) , 2001) describe que lacosamida (SPM 927) puede reducir el dolor inflamatorio prolongado, la alodinia mecánica, la hiperalgesia térmica y la hiperalgesia inflamatoria aguda en un modelo de rata.

El documento WO 2004/039365 describe compuestos heterocíclicos aromáticos para prevenir o tratar dolor neuropático (tal como dorsalgia) o artropatías (tales como osteoartritis) . Estos compuestos se pueden combinar con agentes antiepilépticos, por ejemplo lacosamida.

La artromialgia no inflamatoria es una forma específica de dolor. La artromialgia no inflamatoria se distingue claramente del dolor inducido por daño tisular e infiltración de macrófagos (que da como resultado edema) como respuesta clásica del sistema inmunitario.

La artromialgia no inflamatoria que no está relacionada con una causa estructural o inflamatoria especifica cumple el criterio de clasificación para síndrome de fibromialgia (FMS) , síndrome de dolor miofascial (MPS) o dorsalgia. Se cree que la artromialgia no inflamatoria resulta de sensibilización periférica y central (Staud 2002) . Es necesario mejorar el conocimiento sobre los mecanismos básicos implicados, los modelos de animales para evaluar la miodinia, y los regímenes de tratamiento.

La fibromialgia es un síndrome complejo asociado con una alteración significativa en la calidad de vida y la función, y con costes financieros sustanciales (10) . La fibromialgia también se denomina aquí como síndrome de fibromialgia (FMS) .

La fibromialgia es un proceso sistémico que provoca puntos hipersensibles (áreas hipersensibles locales en tejidos que parecen normales) en áreas típicas del cuerpo, y está asociada frecuentemente con un patrón de falta de sueño y un entorno estresante. El diagnostico de la fibromialgia se basa en los antecedentes de dolor generalizado, definido como bilateral, parte superior e inferior del cuerpo, así como de la médula espinal, y la presencia de hipersensibilidad excesiva al aplicar presión en al menos 11 de 18 sitios musculotendónicos específicos. La fibromialgia es típicamente un síndrome crónico que provoca dolor y rigidez a lo largo del tejido que mantiene y mueve los huesos y articulaciones.

El tratamiento de la fibromialgia se basa convencionalmente en analgésicos, NSAIDs, relajantes musculares, tranquilizantes y fármacos antidepresivos, en el que ninguno es particularmente útil. A menudo, los pacientes con fibromialgia duermen mal, y pueden experimentar cierto alivio tomando el antidepresivo amitriptilina a la hora de acostarse (JAMA. 2004 Nov 17; 292 (19) :2388-95. Management of fibromyalgia syndrome. Goldenberg DL,

Burckhardt C, Crofford L.) . El objetivo del tratamiento de fibromialgia es disminuir el dolor e incrementar la función.

El síndrome de dolor miofascial (MPS) describe un estado de artromialgia no inflamatoria, no degenerativa, crónica.Íreas bien definidas en los músculos o sus revestimientos delicados de tejido conjuntivo (fascia) se hacen anormalmente más gruesas o tensas. Cuando los tejidos miofasciales se tensan y pierden su elasticidad, se daña la capacidad neurotransmisora para enviar y recibir mensajes entre el cerebro y el cuerpo. Los síntomas incluyen rigidez muscular y dolores fulgurantes agudos y fijos y continuos, u hormigueo y entumecimiento en áreas distantes del punto desencadenante. El malestar puede provocar perturbación del sueño, fatiga, y depresión. Los puntos desencadenantes son muy habitualmente el cuello, la espalda o las nalgas.

El dolor miofascial difiere de la fibromialgia: los síndromes de dolor miofascial y la fibromialgia son entidades separadas, teniendo cada una su propia patología, pero compartiendo el músculo como su ruta común de dolor. El dolor miofascial es un proceso de dolor mas localizado o regional (a lo largo del músculo y tejidos de la fascia circundantes) que está asociado con hipersensibilidad del punto desencadenante. El dolor miofascial se puede tratar con una variedad de métodos (algunas veces en combinación) , incluyendo estiramiento, ultrasonidos, pulverizaciones de hielo con estiramiento, ejercicios, e inyecciones de anestésicos.

Un síndrome de artromialgia no inflamatoria es dorsalgia, notablemente lumbalgia. La dorsalgia es un síntoma musculoesquelético habitual que puede ser agudo o crónico.... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto que tiene la Fórmula (IIb)

Fórmula (lIb) en la que Ar es fenilo, que está no sustituido o sustituido con al menos un grupo halo, R3 es -CH2-Q, en el que Q es alcoxi que contiene 1-3 átomos de carbono, y R1 es alquilo que contiene 1-3 átomos de carbono, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención, alivio o/y tratamiento de artromialgia no inflamatoria o/y dolor osteoartrítico no inflamatorio.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que la artromialgia no inflamatoria o/y el dolor osteoartrítico no inflamatorio también es artromialgia no inflamatoria o/y dolor osteoartrítico no inflamatorio asociado con o/y provocado por un estado patológico seleccionado de síndrome de dolor regional, tal como dorsalgia o dolor de cuello, artritis reumatoide, osteoartritis, gota, espondilitis anquilosante, lupus eritematoso, fibromialgia, fibrositis, fibromiositis, síndrome de dolor miofascial, trastornos autoinmunitarios, polimialgia reumática, polimiositis, dermatomiositis, absceso muscular, triquinosis, enfermedad de Lyme, malaria, rickettsiosis exantémica, polio, trauma, daño articular, daño articular por trauma, degradación del cartílago, cambios óseos estructurales, y vascularización de áreas de remodelación de hueso osteoartrítico.

3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que el dolor osteoartrítico no inflamatorio es dolor osteoartrítico no inflamatorio asociado con o/y provocado por un estado patológico seleccionado de trauma, daño articular, daño articular por trauma, degradación del cartílago, cambios óseos estructurales, y vascularización de áreas de remodelación de hueso osteoartrítico.

4. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la artromialgia no inflamatoria o/y el dolor osteoartrítico no inflamatorio se caracterizan por la ausencia de hinchazón o calentamiento, ausencia de rasgos inflamatorios o sistémicos, o/y esencialmente falta de rigidez matutina.

5. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la artromialgia no inflamatoria o/y el dolor osteoartrítico no inflamatorio incluyen hiperalgesia muscular o/y alodinia que se produce en fibromyalgia, síndrome de dolor miofascial (MPS) o dorsalgia.

6. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la artromialgia no inflamatoria está asociada con o/y provocada por osteoartritis.

7. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que el compuesto de fórmula (IIb) es (R) -2-acetamido-N-bencil-3-metoxi-propionamida; (R) -2-acetamido-N-bencil-3-etoxi-propionamida; O-metil-N-acetil-D-serina-m-fluorobencilamida; u O-metil-N-acetil-D-serina-p-fluorobencilamida.

8. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que Ar es fenilo no sustituido.

9. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que Ar es fenilo sustituido y halo es fluoro.

10. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el compuesto de Fórmula (IIb) es (R) -2

acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Uso según la reivindicación 10, en el que el compuesto es (R) -2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida sustancialmente enantiopura.

12. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la composición farmacéutica se prepara para el tratamiento con dosis del compuesto de al menos 100 mg/día, preferiblemente de al menos 200 mg/día.

13. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la composición farmacéutica se prepara para el tratamiento con dosis del compuesto de, como máximo, 1 g/día y preferiblemente de, como máximo, 600 mg/día.

14. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la composición farmacéutica se prepara para el tratamiento en dos dosis por día, preferiblemente una única dosis por día.

15. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la composición farmacéutica se prepara para una administración que da como resultado una concentración plasmática de 0, 1 a 15 !g/ml (punto más bajo) y 5 a 18, 5 !g/ml (pico) , calculada como una media con respecto a una pluralidad de sujetos tratados.

16. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la composición farmacéutica se prepara para la administración oral o i.v.

17. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la composición farmacéutica comprende además un agente activo para la prevención, alivio o/y tratamiento de artromialgia no inflamatoria o/y dolor osteoartrítico no inflamatorio, tal como hiperalgesia muscular o/y alodinia que se produce en fibromialgia, síndrome de dolor miofascial, dorsalgia o/y osteoartritis.

18. Uso según la reivindicación 17, en el que la composición farmacéutica comprende una forma de dosis única o comprende una forma de dosis separada que comprende una primera composición que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 7 a 11, y una segunda composición que comprende el agente activo adicional.

19. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la composición farmacéutica se prepara para administración en mamíferos.

20. Uso según la reivindicación 19, en el que la composición farmacéutica se prepara para administración en seres humanos.

21. Una composición farmacéutica o combinación para uso en la prevención, alivio o/y tratamiento de artromialgia no inflamatoria o/y dolor osteoartrítico no inflamatorio, que comprende

(a) un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 7 a 11, y

(b) un anticonvulsionante, en particular un compuesto diferente de los de (a) .

22. La composición farmacéutica o combinación para uso según la reivindicación 21, en la que el compuesto de (a) es (R) -2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida.

23. La composición farmacéutica o combinación para uso según la reivindicación 21 ó 22, que comprende una forma de dosis única o una forma de dosis separada que comprende una primera composición que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 7 a 11, y una segunda composición que comprende el agente activo adicional (b) .

24. La composición farmacéutica o combinación para uso según una cualquiera de las reivindicacione.

2. 23, en la que el anticonvulsionante se selecciona del grupo que consiste en carbamazepina, fenitoína, gabapentina, pregabalina, lamotrigina, y levetiracetam.

25. Un compuesto que tiene la Fórmula (IIb)

Fórmula (lIb)

en la que Ar es fenilo, que está no sustituido o sustituido con al menos un grupo halo, R3 es -CH2-Q, en el que Q es alcoxi que contiene 1-3 átomos de carbono, y R1 es alquilo que contiene 1-3 átomos de carbono, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la prevención, alivio o/y tratamiento de artromialgia no inflamatoria o/y dolor osteoartrítico no inflamatorio.

26. El compuesto para uso según las reivindicación 25, en el que la artromialgia no inflamatoria o/y el dolor 10 osteoartrítico no inflamatorio se define según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6.

27. El compuesto para uso según la reivindicación 25 ó 26, en el que el compuesto se define según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11.

28. El compuesto para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 27, en el que una composición farmacéutica como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 20 comprende el compuesto.