Nuevo producto intermedio quiral, procedimiento para su preparación y su uso en la fabricación de tolterodina, fesoterodina o de su metabolito activo.

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

Nuevo producto intermedio quiral, procedimiento para su preparación y su uso en la fabricación de tolterodina, fesoterodina o de su metabolito activo 5 Campo técnico La presente descripción se refiere a un nuevo producto intermedio quiral que es el compuesto representado por la siguiente fórmula (I) , y un método para producir el mismo.

También se refiere a un procedimiento abreviado para la preparación de (R) -2- (3-diisopropilamino-1-fenilpropil) -4 (hidroximetil) fenol que se conoce como el metabolito activo (en lo sucesivo denominado aquí el "metabolito activo") de tolterodina y fesoterodina. El compuesto diana tiene la siguiente fórmula (II) :

Este procedimiento también se puede emplear en la síntesis de tolterodina o los monoésteres fenólicos de fórmula (III) :

en donde R1 es hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico, o un grupo arilo que puede estar opcionalmente sustituido.

Un ejemplo preferido particular de los monoésteres fenólicos de fórmula (III) es fesoterodina que se define químicamente como éster 2- (3-diisopropilamino-1-fenilpropil) -4- (hidroximetil) fenílico del ácido R- (+) isobutírico. Tiene la fórmula (IIIa) que se representa a continuación.

Tolterodina, el metabolito activo, y sus monoésteres fenólicos de fórmula (III) , incluida fesoterodina, se conocen, p. ej., por los documentos WO 89/06644, WO 94/11337 y US 6.713.464, respectivamente.

Antecedentes En el hombre, las contracciones normales de la vejiga urinaria son mediadas (entre otros) a través de la estimulación de los receptores muscarínicos colinérgicos. Los receptores muscarínicos no sólo median en las contracciones normales de la vejiga, sino también pueden mediar en la parte principal de las contracciones en la vejiga hiperactiva, dando como resultado síntomas tales como frecuencia urinaria, urgencia y la incontinencia de urgencia urinaria.

Tras la administración de fesoterodina y otros monoésteres fenólicos de fórmula (III) a mamíferos tales como seres humanos, estos compuestos se escinden para formar el metabolito activo. El metabolito activo es conocido por ser un antagonista del receptor muscarínico potente y competitivo (documento WO 94/11337) . Por lo tanto, fesoterodina y otros ésteres fenólicos de fórmula (III) representan potenciales profármacos para el metabolito activo, y son fármacos que son eficaces en el tratamiento de la vejiga hiperactiva con síntomas de incontinencia urinaria de urgencia, urgencia y frecuencia urinaria, así como hiperactividad del detrusor (según se describe, p. ej., en el documento US 6.713.464) . La tolterodina es otro fármaco bien conocido para el tratamiento de la vejiga hiperactiva.

Dos vías diferentes para la síntesis de los monoésteres fenólicos de fórmula (III) tal como fesoterodina se han descrito previamente en los documentos US 6.713.464 y WO 01/96279, respectivamente. El documento WO 01/49649 describe un cierto método para la producción de tolterodina.

La síntesis del metabolito activo también se conoce en la técnica anterior. Los documentos WO 94/11337 y WO 98/43942 describen ambos un procedimiento de múltiples etapas para sintetizar el metabolito activo.

Sin embargo, todos estos procedimientos de la técnica anterior son inconvenientes, debido a que comprenden un gran número de etapas, p. ej. de acuerdo con la síntesis descrita en el documento WO 94/11337 son necesarias 11 etapas para la obtención del metabolito activo. Del mismo modo, son necesarias 12 etapas de reacción diferentes para producir los monoésteres fenólicos de fórmula (III) (véase el documento US 6.713.464) .

Una primera estrategia para acortar la síntesis de los monoésteres fenólicos de fórmula (III) se da a conocer en el documento WO 01/96279. En el procedimiento de acuerdo con el documento WO 01/96279, el enantiómero R preferido de los compuestos de fórmula (II) o (III) se obtiene utilizando la sal de cinconidina diastereomérica del ácido (R, S) -4-fenil-2-cromanona-6-carboxílico ( (2b) , Esquema 1) . Si se cristaliza esta sal, el enantiómero R del ácido 4-fenil-2-cromanona-6-carboxílico predomina como el componente ácido (más de 95% de ee) . Por recristalización, la pureza enantiomérica se puede aumentar hasta el 99% de ee. La lactona ópticamente pura (etapa 3, (3) ) es entonces liberada por acidificación y subsiguientemente se convierte en su éster metílico (4) . La lactona (4) se reduce a continuación con un equivalente molar de un hidruro, obteniendo con ello el lactol (5) . El compuesto intermedio lactol (5) se utiliza a continuación para preparar el metabolito activo (II) en 2 etapas adicionales, primero por aminación reductora del lactol (5) y en una segunda etapa por la reducción del sustituyente éster para dar la función hidroxilo bencílico del metabolito activo (II) , que se puede entonces acilar para dar un compuesto de fórmula (III) .

A pesar de la reducción significativa en el número de operaciones necesarias en comparación con las vías anteriores, la síntesis del metabolito activo de fórmula (II) todavía requiere 8 etapas en total, y 5 etapas a partir de ácido 4-fenil-2-cromanona-6-carboxílico.

Esquema 1

Debido al gran número de etapas implicadas, todos los procedimientos de la técnica anterior son complejos, y el rendimiento global del metabolito activo es insatisfactorio. Como consecuencia, existe la necesidad de un acortamiento adicional de la síntesis de los compuestos de fórmula (II) o (III) , mediante el cual se puedan evitar las desventajas anteriores.

En el documento WO 01/96279 la reducción de la lactona (4) se llevó a cabo en condiciones suaves y con una estequiometria [agente reductor/compuesto de fórmula (4) ] de aproximadamente 1: 1 o menos, debido a la preocupación de que las condiciones de reducción más duras conducirían a una apertura del anillo de lactona. Basado en el estado de la técnica, habría sido de esperar que las condiciones de reducción más duras dieran como resultado una reducción de más del compuesto intermedio lactol, de manera que tanto la lactona como las funciones éster benzoato se reducirían totalmente, conduciendo así al alcohol primario sintéticamente no deseado que se representa a continuación (Organic Chemistr y de marzo, 5ª Ed., Wiley Publication, 2001, veánse, en particular, las tablas 19-3 y 19-5; Walker, Chem Soc Rev 5, 1976, 23; véase particularmente la Tabla 7; Soai et al, J Org Chem 51, 1986, 4000) .

Reacción de reducción prevista:

El problema era, por lo tanto, lograr la reducción de la función éster de benzoato o la función ácido benzoico en el

alcohol primario, mientras que al mismo tiempo detener la reducción del éster lactónico en la fase aldehído (lactol) , con el desafío particular de que las lactonas son generalmente más susceptibles a la reducción que los ácidos o ésteres carboxílicos (véase, p. ej., Organic Chemistr y de marzo, 5ª Ed., Wiley Publication, 2001, tablas 19-3 y 19-5) . Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que, bajo condiciones apropiadas, de hecho el éster de benzoato del compuesto (4) se puede reducir selectivamente sin reducción del lactol. El compuesto resultante de fórmula (I) se puede convertir entonces en una etapa en el metabolito activo de la fórmula (II) , ahorrando así una etapa en el procedimiento general de producción (Esquema 2) .

Esquema 2

Sumario: La presente descripción proporciona el compuesto de fórmula (I) :

así como un procedimiento para su producción, en el que un compuesto de fórmula (IV) se somete a una reacción de reducción quimio-selectiva:

en donde R representa hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, preferiblemente metilo o isopropilo. Descripción detallada En el primer aspecto, la presente descripción se refiere a un compuesto de fórmula (I) y a un método para producir el mismo:

Es claro para la persona experta que el compuesto de fórmula (I) también puede estar presente en forma de un 5hidroxi-aldehído de cadena abierta.

En el procedimiento de la presente descripción, el compuesto de fórmula (IV) se somete a una reacción de reducción, obteniendo de este modo el compuesto de fórmula (I) .

La reducción se lleva a cabo con la ayuda de un agente reductor en una relación molar [agente reductor/compuesto de fórmula (IV) ] de aproximadamente 2 o más, y particularmente de manera preferida de aproximadamente 3 o más.

Si R en la fórmula IV es un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, hidruros de aluminio, más preferiblemente hidruro de litio-tri- (terc-butoxi) -aluminio o hidruros de dialquil-aluminio se utilizan como agentes reductores, y de manera particularmente preferida,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en forma cristalina.

3. Un procedimiento para producir el compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que un compuesto de fórmula (IV) se somete a una reacción de reducción:

en donde R representa hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, y la reducción se realiza con un agente reductor en una relación molar [agente reductor/compuesto de fórmula (IV) ] de 2 o más.

4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R es alquilo C1-C6 lineal o ramificado y el

agente reductor es un reactivo de hidruro de aluminio. 15

5. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 4, en el que el agente reductor es un hidruro de dialquilaluminio, y la reducción se realiza con un agente reductor en una relación molar [agente reductor/compuesto de fórmula (IV) ] de 3 o más.

6. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en el que el agente reductor es un hidruro de diisobutilaluminio.

7. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6 precedentes, en el que el

agente reductor es hidruro de diisobutilaluminio y la reacción se efectúa a una temperatura de -20ºC a 0ºC. 25

8. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el agente reductor es hidruro de diisobutilaluminio y la reacción se efectúa a una temperatura de -20ºC a -5ºC.

9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R es hidrógeno y el agente reductor es BH3 30 o B2H6.

10. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3-9, en el que la reducción se lleva a cabo en tolueno.

11. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3-10, en el que el agente reductor se añade gota a gota a una disolución de un compuesto de fórmula (4) en tolueno a una temperatura de -5ºC a 20ºC.

12. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el 40 compuesto de fórmula (I) se obtiene en forma cristalina.

13. Un procedimiento para producir (R) -2- (3-diisopropilamino-1-fenilpropil) -4- (hidroximetil) fenol o los monoésteres fenólicos de fórmula (III) :

en donde R1 es hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico, o un grupo arilo que puede estar 5 opcionalmente sustituido,

o un sal del mismo, que comprende el procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 12, y que comprende, además, la aminación reductora del compuesto de fórmula (I) .

14. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13, en el que la aminación reductora se realiza en 10 presencia de N, N-diisopropilamina.

15. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13 ó 14, en el que para la aminación reductora se emplean gas hidrógeno y Pd/C.

16. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, para producir fesoterodina o una sal de la misma, preferiblemente hidrógeno-fumarato de fesoterodina.

17. Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica que contiene hidrógeno-fumarato de fesoterodina, que comprende las etapas de 20

(i) preparar hidrógeno-fumarato de fesoterodina mediante un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, y

(ii) formular el hidrógeno-fumarato de fesoterodina, así obtenido, de una manera conocida

para obtener una composición farmacéutica. 25