Nuevo procedimiento de síntesis de agomelatina.

Procedimiento de síntesis industrial del compuesto de la fórmula (I)

caracterizado porque se hace reaccionar un (7-metoxi-1-naftil)acetonitrilo de la fórmula (II):

que se somete a una reducción por hidrógeno en presencia de níquel Raney, en un medio que contieneanhídrido acético, en un medio de reacción que contiene etanol y agua, para obtener el compuesto de lafórmula (I), que se aísla en forma de un sólido.

Nuevo procedimiento de síntesis de agomelatina La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento de síntesis de agomelatina o N-[2- (7-metoxi-1naftil) etil]acetamida de la fórmula (I) :

La agomelatina o N-[2- (7-metoxi-1-naftil) etil]acetamida tiene propiedades farmacológicas interesantes. En efecto, la agomelatina presenta la doble particularidad de ser por una parte agonista con respecto a los receptores del sistema melatoninérgico y por otra parte antagonista del receptor 5-HT2C. Estas propiedades le confieren una actividad en el sistema nervioso central y más particularmente en el tratamiento de la depresión mayor, depresiones estacionales, trastornos del sueño, patologías cardiovasculares, patologías del sistema digestivo, insomnios y fatigas debidas a los desfases horarios, problemas del apetito y obesidad. La agomelatina, su preparación y su utilización terapéutica han sido descritas en las patentes europeas EP 0 447 285 y EP 1 564 202. Teniendo en cuenta el interés farmacéutico de este compuesto, era importante poder acceder al mismo con un proceso de síntesis industrial eficiente, fácilmente trasladable a la escala industrial, para producir agomelatina con buen rendimiento y una pureza excelente. La patente EP 0 447 285 describe el acceso a la agomelatina en ocho etapas a partir de 7-metoxi-1-tetralona con un rendimiento medio inferior al 30%. En la patente EP 1 564 202, la solicitante ha perfeccionado una nueva vía de síntesis mucho más realizable e industrializable en solo cuatro etapas, que permite obtener agomelatina de forma muy reproducible en una forma cristalina bien definida. El documento FR 1 141 276 A describe la transformación de nitrilos hidroaromáticos en amidas saturadas correspondientes en una mezcla de anhídrido acético y ácido acético o solo en anhídrido acético. El documento US 3 062 869 A presenta un procedimiento de reducción de derivados de nitrilo en su compuesto monoacetilado correspondiente, en particular la reducción del fenilacetonitrilo en anhídrido acético solo y en presencia de una base para obtener N- (2-feniletil) acetamida. La solicitante ha proseguido sus investigaciones y perfeccionado un nuevo procedimiento de síntesis de agomelatina todavía más eficaz que el descrito en la técnica anterior: la agomelatina se obtiene directamente a partir de (7metoxi-1-naftil) acetonitrilo, lo que permite realizar una síntesis completa solamente en tres etapas, a partir de 7metoxi-1-tetralona. Este nuevo procedimiento permite obtener agomelatina de forma reproducible y sin necesidad de una purificación laboriosa, con una pureza compatible con su utilización como principio activo farmacéutico. La industria siempre persigue el ahorro de una o más etapas en procedimientos de síntesis, ya que esto permite ganar tiempo, rendimiento y, en consecuencia, un menor coste final. Sin embargo, la reducción del número de etapas en una síntesis no es un ejercicio trivial, sobre todo cuando están en juego cantidades industriales: dos etapas reunidas en una implican un aumento de la cantidad de reactivos presentes y, debido a la mayor complejidad de la mezcla, la purificación del producto de reacción resulta más difícil. Por último, existe una gran probabilidad de aparición de productos secundarios debido a la mayor cantidad de reactivos presentes al mismo tiempo. La solicitante ha puesto a punto actualmente un procedimiento industrial que permite obtener agomelatina directamente a partir de (7-metoxi-1-naftil) acetonitrilo.

Más específicamente, la presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis industrial del compuesto de la fórmula (I) :

caracterizado porque se hace reaccionar un (7-metoxi-1-naftil) acetonitrilo de la fórmula (II) :

que se somete a una reducción por hidrógeno en presencia de níquel Raney, en un medio que contiene anhídrido acético, en un medio de reacción que contiene etanol y agua para obtener el compuesto de la fórmula (I) , que se aísla en forma de un sólido. El compuesto de la fórmula (II) se obtiene mediante reacciones clásicas de la química orgánica. Por ejemplo, el

compuesto de la fórmula (II) se puede obtener mediante condensación de ácido cianoacético en 7-metoxi-tetralona y oxidación posterior del producto de condensación, como se describe en las patentes EP1564204 y EP1564205. Preferentemente, la transformación del compuesto de la fórmula (II) en el compuesto de la fórmula (I) según la invención se lleva a cabo bajo una presión mínima de 5 bar, de forma especialmente preferente con una presión entre 10 bar y 50 bar de hidrógeno.

bar = 1 x 105 Pa Ventajosamente, la transformación del compuesto de la fórmula (II) en el compuesto de la fórmula (I) según la invención se lleva a cabo a una temperatura entre 25 ºC y 90 ºC, más particularmente entre 50 ºC y 70 ºC. La cantidad de níquel Raney utilizada en la reacción de transformación del compuesto de la fórmula (II) en el compuesto de la fórmula (I) es de al menos un 5% en masa, de forma especialmente preferente entre un 10% y un 20% en masa. El medio prótico polar utilizado para la reacción de transformación del compuesto de la fórmula (II) en el compuesto de la fórmula (I) contiene etanol y agua. El medio de reacción también contiene opcionalmente acetato de sodio. Este procedimiento es particularmente interesante por las siguientes razones:

- Permite obtener el compuesto de la fórmula (I) a escala industrial en una sola etapa a partir de (7-metoxi-1

naftil) acetonitrilo con excelentes rendimientos, superiores al 85%. Por consiguiente, este nuevo procedimiento permite acceder al compuesto de la fórmula (I) en 3 etapas únicamente a partir de 7-metoxitetralona.

- El compuesto de la fórmula (I) obtenido presenta de forma reproducible las características de la forma cristalina descrita en la patente EP 1564202.

- Las condiciones de operación perfeccionadas permiten reducir al mínimo la formación del producto secundario mayoritario de la reacción: N, N-bis[2- (7-metoxi-1-naftil) etil]acetamida, que procede de la dimerización entre dos reactivos intermedios. En efecto, a priori era muy difícil considerar la obtención directa del compuesto de la fórmula (I) a partir de (7-metoxi-1-naftil) acetonitrilo en condiciones de pureza compatibles con su posterior utilización farmacéutica, debido a la propia existencia de esta reacción secundaria, cuya proporción aumenta de forma drástica cuando la realización se realiza «one pot» (en un solo recipiente) . Han sido necesarios largos y minuciosos estudios de las condiciones de trabajo para llegar

a una tasa de impureza por compuesto dimerizado aceptable para una utilización posterior del compuesto de la fórmula (I) como medicamento. Los siguientes ejemplos ilustran la invención, pero no la limitan en modo alguno. Ejemplo 1: N-[2- (7-metoxi-1-naftil) etil]acetamida En un reactor de 670 l se introducen 85, 0 kg de 7-metoxi-1-tetralona, 60, 3 kg de ácido cianoacético y 15, 6 kg de ácido heptanoico en tolueno en presencia de 12, 7 kg de bencilamina u 11, 0 kg de anilina. El medio se lleva a reflujo. Cuando todo el substrato inicial ha desaparecido, la solución se enfría y se filtra. El precipitado obtenido se lava con tolueno y el filtrado obtenido se lava con una solución de sosa 2 N y después con agua, hasta alcanzar un valor neutro. Después de la evaporación del disolvente, el sólido obtenido se recristaliza en una mezcla de etanol/agua (80/20) para obtener el producto indicado en el título con un rendimiento del 90% y una pureza química superior al 99%. Punto de fusión: 48-50 ºC Etapa B: (7-metoxi-1-naftil) acetonitrilo En un reactor de 670 l se introducen 12, 6 kg de paladio sobre carbón al 5% en tolueno y se llevan a reflujo. Después se añaden 96, 1 kg de (7-metoxi-3, 4-dihidro-1-naftalenil) acetonitrilo en solución en tolueno y 63, 7 kg de metacrilato de alilo. La reacción continúa bajo reflujo y se sigue mediante cromatografía en fase de vapor. Cuando todo el substrato inicial ha desaparecido, el medio de reacción se enfría a temperatura ambiente y se filtra. Después de la evaporación del disolvente, el residuo sólido obtenido se recristaliza en una mezcla de etanol/agua (80/20) para obtener el producto indicado en el título con un rendimiento del 91% y una pureza química superior al 99%. Punto de fusión: 83 ºC Etapa C: N-[2- (7-metoxi-1-naftil) etil]acetamida En un reactor de 8 l se introducen 136 g de níquel Raney, 2, 06 l de etanol y 0, 23 l de agua. El compuesto obtenido en la Etapa B (0, 8 kg) , en solución en anhídrido acético (2, 4 l) , se añade lentamente bajo agitación a 70 ºC y bajo 30 bar de hidrógeno. Al final de la adición, el medio de reacción se agita durante 1 hora bajo hidrógeno a 30 bar. Después... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento de síntesis industrial del compuesto de la fórmula (I)

caracterizado porque se hace reaccionar un (7-metoxi-1-naftil) acetonitrilo de la fórmula (II) :

que se somete a una reducción por hidrógeno en presencia de níquel Raney, en un medio que contiene anhídrido acético, en un medio de reacción que contiene etanol y agua, para obtener el compuesto de la fórmula (I) , que se aísla en forma de un sólido.

2. Procedimiento de síntesis del compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo bajo una presión de entre 10 bar y 50 bar de hidrógeno.

3. Procedimiento de síntesis del compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo a una temperatura entre 25 ºC y 90 ºC.

4. Procedimiento de síntesis del compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad de níquel Raney utilizada en la reacción oscila entre un 10% y un 20% en masa.