Nuevas pirazolopiridinas sustituidas de manera alifática y su uso.

Compuesto de fórmula (I) **Fórmula**

en la que

A representa CR3 o N,

en donde

R3 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, amino, alcoxilo (C1-C4) y

trifluorometoxilo,

D representa CR4 o N,

en donde

R4 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, amino, alcoxilo (C1-C4) ytrifluorometoxilo,

E representa CR5 o N,

en donde

R5 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, amino, alcoxilo (C1-C4) ytrifluorometoxilo,

G representa CR6 o N,

en donde

R6 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, amino, alcoxilo (C1-C4) ytrifluorometoxilo, con la condición de que como máximo 2 de los grupos A, D, E y G representen N,R1 representa cicloalquilo (C3-C8),

en donde cicloalquilo (C3-C8) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientementeentre sí del grupo de flúor y alquilo (C1-C4),

R2 representa pirrolinilo, dihidropirazolilo, imidazolinilo, dihidrooxazolilo, dihidroisoxazolilo, dihidro-1,2,4-triazolilo,dihidro-1,2,4-oxadiazolilo, dihidro-1,3,4-oxadiazolilo, dihidro-1,2,4-tiadiazolilo, dihidropiranilo, 1,4-dihidropiridilo,tetrahidropirimidinilo, 1,3-oxazinilo, furilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo,triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo o triazinilo,

en donde pirrolinilo, dihidropirazolilo, imidazolinilo, dihidrooxazolilo, dihidroisoxazolilo, dihidro-1,2,4-triazolilo,dihidro-1,2,4-oxadiazolilo, dihidro-1,3,4-oxadiazolilo, dihidro-1,2,4-tiadiazolilo, dihidropiranilo, 1,4-dihidropiridilo,tetrahidropirimidinilo, 1,3-oxazinilo, furilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo,triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo y triazinilo pueden estar sustituidoscon de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de halógeno, azido, nitro,ciano, -R7, -C(≥O)-R7, -C(≥O)-OR7, -C(≥O)-NR7R8, -O-(C≥O)n-R7, -O-C(≥O)-OR7, -O-C(≥O)-NR7R8, -S(O)p-R7, -SO2-OR7, -SO2-NR7R8, -NR7-(C≥O)n-R8, -NR7-SO2-R8, -NR7-C(≥O)-OR8, -NR9-C(≥O)-NR7R8 y -NR9-SO2-NR7R8,en donde

n representa un número 0 o 1,

p representa un número 0, 1 o 2.

Nuevas pirazolopiridinas sustituidas de manera alifática y su uso La presente solicitud se refiere a nuevas pirazolopiridinas sustituidas de manera alifática, a procedimientos para su preparación así como a su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en particular para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares.

Uno de los sistemas de transmisión celular más importantes en células de mamífero es guanosina monofosfato cíclico (GMPc) . Junto con monóxido de nitrógeno (NO) , que se libera a partir del endotelio y transmite señales hormonales y mecánicas, forma el sistema NO/GMPc. Las guanilato ciclasas catalizan la biosíntesis de GMPc a partir de guanosina trifosfato (GTP) . Los representantes conocidos hasta ahora de esta familia pueden dividirse en dos grupos tanto según las características estructurales como según el tipo de ligandos: las guanilato ciclasas particuladas, estimulables por péptidos natriuréticos y las guanilato ciclasas solubles, estimulables por NO. Las guanilato ciclasas solubles se componen de dos subunidades y contienen con toda probabilidad un grupo hemo por heterodímero, que es una parte del centro regulador. Esto tiene una importancia central para el mecanismo de activación. NO puede unirse al átomo de hierro del grupo hemo y, de este modo, aumentar claramente la actividad de la enzima. Por el contrario, las preparaciones libres de grupo hemo no pueden estimularse mediante NO. También el monóxido de carbono (CO) puede unirse al átomo central de hierro del grupo hemo, siendo la estimulación mediante CO claramente menor que la estimulación mediante NO.

Mediante la formación de GMPc y la regulación resultante de la misma de fosfodiesterasas, canales de iones y proteínas cinasa, la guanilato ciclasa desempeña un papel decisivo en diferentes procesos fisiológicos, en particular en la relajación y proliferación de células del músculo liso, la agregación y adhesión plaquetaria, la transmisión de señales neuronales así como en enfermedades que se basan en una alteración de los procesos mencionados anteriormente. En condiciones fisiopatológicas puede estar suprimido el sistema NO/GMPc, lo que puede llevar por ejemplo a hipertensión arterial, una activación plaquetaria, una proliferación celular aumentada, disfunción endotelial, aterosclerosis, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, trombosis, accidente cerebrovascular y disfunción sexual.

Una posibilidad de tratamiento independiente de NO que se refiere a la influencia de la ruta de señales del GMPc en organismos para enfermedades de este tipo es un planteamiento muy prometedor debido a la elevada eficacia que cabe esperar y a los pocos efectos secundarios.

Para la estimulación terapéutica de la guanilato ciclasa soluble se usaban hasta el momento exclusivamente compuestos tales como nitratos orgánicos, cuya acción se basa en NO. Éste se forma mediante bioconversión y activa la guanilato ciclasa soluble mediante el ataque al átomo central de hierro del grupo hemo. Además de los efectos secundarios, el desarrollo de tolerancia pertenece a las desventajas decisivas de este modo de tratamiento.

En los últimos años se describieron algunas sustancias que estimulan directamente la guanilato ciclasa soluble, es decir sin liberación previa de NO, tal como por ejemplo 3- (5’-hidroximetil-2’-furil) -1-bencilindazol [YC-1; Wu y col., Blood 84 (1994) , 4226; Mülsch y col., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997) , 681], ácidos grasos [Goldberg y col., J. Biol. Chem. 252 (1977) , 1279], hexafluorofosfato de difenilyodonio [Pettibone y col., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985) , 307], isoliquiritigenina [Yu y col., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995) , 1587] así como distintos derivados de pirazol sustituidos (documento WO 98/16223) .

Los derivados de pirazona anelados se describen, entre otros, en los documentos WO 98/23619, WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42299, WO 02/42300, WO 02/42301, WO 02/42302, WO 02/092596, WO 03/004503, WO 03/095451, WO 2007/124854, WO 2007/128454 y WO 2008/031513 como estimuladores de la guanilato ciclasa soluble. No obstante, se mostró que estos compuestos presentan desventajas en parte con respecto a sus propiedades fisicoquímicas, tales como por ejemplo su solubilidad, o en cuanto a sus propiedades in vivo, tales como por ejemplo su comportamiento en el hígado, su comportamiento farmacocinético, su relación dosis-efecto y/o su ruta metabólica.

Así mismo, los documentos WO 01/57024, WO 03/035005 así como el documento WO 2005/030121 dan a conocer distintos derivados de pirazol anelados para el tratamiento de enfermedades.

Era objetivo de la presente invención proporcionar nuevas sustancias que actúen como estimuladores de la guanilato ciclasa soluble y que presenten un perfil fisicoquímico, farmacocinético y/o terapéutico igual o mejorado con respecto a los compuestos conocidos del estado de la técnica.

Son objeto de la presente invención compuestos de fórmula general (I)

en la que A representa CR3 o N, en donde R3 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, amino, alcoxilo (C1-C4) y trifluorometoxilo, D representa CR4 o N, en donde R4 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, amino, alcoxilo (C1-C4) y trifluorometoxilo, E representa CR5 o N, en donde R5 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, amino, alcoxilo (C1-C4) y trifluorometoxilo, G representa CR6 o N, en donde R6 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, amino, alcoxilo (C1-C4) y trifluorometoxilo, con la condición de que como máximo 2 de los grupos A, D, E y G signifiquen N, R1 representa cicloalquilo (C3-C8) , en donde cicloalquilo (C3-C8) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor y alquilo (C1-C4) , R2 representa pirrolinilo, dihidropirazolilo, imidazolinilo, dihidrooxazolilo, dihidroisoxazolilo, dihidro-1, 2, 4-triazolilo, dihidro-1, 2, 4-oxadiazolilo, dihidro-1, 3, 4-oxadiazolilo, dihidro-1, 2, 4-tiadiazolilo, dihidropiranilo, 1, 4-dihidropiridilo, tetrahidropirimidinilo, 1, 3-oxazinilo, furilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo o triazinilo, en donde pirrolinilo, dihidropirazolilo, imidazolinilo, dihidrooxazolilo, dihidroisoxazolilo, dihidro-1, 2, 4-triazolilo, dihidro-1, 2, 4ºxadiazolilo, dihidro-1, 3, 4-oxadiazolilo, dihidro-1, 2, 4-tiadiazolilo, dihidropiranilo, 1, 4-dihidropiridilo, tetrahidropirimidinilo, 1, 3-oxazinilo, furilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo y triazinilo puede estar sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de halógeno, azido, nitro, ciano, - R7, -C (=O) -R7, -C (=O) -OR7, -C (=O) -NR7R8, -O- (C=O) n-R7, -O-C (=O) -OR7, -O-C (=O) -NR7R8, -S (O) p-R7, -SO2- OR7, -SO2-NR7R8, -NR7- (C=O) n-R8, -NR7-SO2-R8, -NR7-C (=O) -OR8, -NR9-C (=O) -NR7R8 y -NR9-SO2-NR7R8, en los que n representa un número 0 o 1, p representa un número 0, 1 o 2, R7, R8 y R9 representan en cada caso independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , cicloalquenilo (C3-C8) , arilo (C6-C10) , heterociclilo de 4 a 8 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en los que R7, R8 y R9 por su parte pueden estar sustituidos con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de halógeno, azido, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo (C1-C6) , alquilcarbonilo (C1-C6) , alquilcarboniloxilo (C1-C6) , hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo (C1-C6) , aminocarbonilo, mono-alquilaminocarbonilo (C1-C6) , di-alquilaminocarbonilo (C1-C6) , hidroxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C6) , oxo, mercapto, alquiltio (C1-C6) , amino, mono-alquilamino (C1-C6) , di-alquilamino (C1-C6) , formilamino, alquilcarbonilamino (C1-C6) , alcoxicarbonilamino (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , cicloalquenilo (C3-C8) así como heterociclilo de 4 a 8 miembros, o R7 y R8 junto con el resto, al que ambos están unidos en cada caso, forman un heterociclo de 4 a 8 miembros, o R7 y R9 junto con el resto, al que ambos están unidos en cada caso, forman un heterociclo de 4 a 8 miembros,

así como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales.

Compuestos de acuerdo con la invención son los compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, los compuestos... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I)

en la que A representa CR3 o N, en donde R3 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, amino, alcoxilo (C1-C4) y trifluorometoxilo, D representa CR4 o N, en donde R4 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, amino, alcoxilo (C1-C4) y trifluorometoxilo, E representa CR5 o N, en donde R5 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, amino, alcoxilo (C1-C4) y trifluorometoxilo, G representa CR6 o N, en donde R6 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, amino, alcoxilo (C1-C4) y trifluorometoxilo, con la condición de que como máximo 2 de los grupos A, D, E y G representen N, R1 representa cicloalquilo (C3-C8) , en donde cicloalquilo (C3-C8) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor y alquilo (C1-C4) , R2 representa pirrolinilo, dihidropirazolilo, imidazolinilo, dihidrooxazolilo, dihidroisoxazolilo, dihidro-1, 2, 4-triazolilo, dihidro-1, 2, 4-oxadiazolilo, dihidro-1, 3, 4-oxadiazolilo, dihidro-1, 2, 4-tiadiazolilo, dihidropiranilo, 1, 4-dihidropiridilo, tetrahidropirimidinilo, 1, 3-oxazinilo, furilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo o triazinilo, en donde pirrolinilo, dihidropirazolilo, imidazolinilo, dihidrooxazolilo, dihidroisoxazolilo, dihidro-1, 2, 4-triazolilo, dihidro-1, 2, 4-oxadiazolilo, dihidro-1, 3, 4-oxadiazolilo, dihidro-1, 2, 4-tiadiazolilo, dihidropiranilo, 1, 4-dihidropiridilo, tetrahidropirimidinilo, 1, 3-oxazinilo, furilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo y triazinilo pueden estar sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de halógeno, azido, nitro, ciano, -R7, -C (=O) -R7, -C (=O) -OR7, -C (=O) -NR7R8, -O- (C=O) n-R7, -O-C (=O) -OR7, -O-C (=O) -NR7R8, -S (O) p-R7, - SO2-OR7, -SO2-NR7R8, -NR7- (C=O) n-R8, -NR7-SO2-R8, -NR7-C (=O) -OR8, -NR9-C (=O) -NR7R8 y -NR9-SO2-NR7R8, en donde n representa un número 0 o 1, p representa un número 0, 1 o 2, R7, R8 y R9 representan en cada caso independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , cicloalquenilo (C3-C8) , arilo (C6-C10) , heterociclilo de 4 a 8 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde R7, R8 y R9 por su parte pueden estar sustituidos con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de halógeno, azido, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo (C1-C6) , alquilcarbonilo (C1-C6) , alquilcarboniloxilo (C1-C6) , hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo (C1-C6) , aminocarbonilo, mono-alquilaminocarbonilo (C1-C6) , di-alquilaminocarbonilo (C1-C6) , hidroxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C6) , oxo, mercapto, alquiltio (C1-C6) , amino, mono-alquilamino (C1-C6) , di-alquilamino (C1-C6) , formilamino, alquilcarbonilamino (C1-C6) , alcoxicarbonilamino (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , cicloalquenilo (C3-C8) así como heterociclilo de 4 a 8 miembros, o R7 y R8 junto con el resto, al que ambos están unidos en cada caso, forman un heterociclo de 4 a 8 miembros, o R7 y R9 junto con el resto, al que ambos están unidos en cada caso, forman un heterociclo de 4 a 8 miembros, así como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales.

2. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en la que A representa CR3 o N, en donde R3 representa hidrógeno,

D representa CR4 o N,

en donde R4 representa hidrógeno,

E representa CR5 o N,

en donde 10 R5 representa hidrógeno,

G representa CR6 o N,

en donde R6 representa hidrógeno,

con la condición de que como máximo 2 de los grupos A, D, E y G signifiquen N,

R1 representa ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, en donde ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor y metilo, R2 representa un grupo de fórmula en la que # representa el sitio de unión al heterobiciclo, K representa CH o N, J representa CR12, N o N+-O-, en donde R12 representa halógeno, nitro, ciano, -R7, -C (=O) -R7, -C (=O) -OR7, -C (=O) -NR7R8, -O- (C=O) n-R7, -O-C (=O) -OR7, -OC (=O) -NR7R8, -S (O) p-R7, -SO2-OR7, -SO2-NR7R8, -NR7- (C=O) n-R8, -NR7-SO2-R8, -NR7-C (=O) -OR8, -NR9-C (=O) -NR7R8 y -NR9-SO2-NR7R8, en donde n representa el número 0 o 1,

p representa el número 0 o 2, R7, R8 y R9 representan en cada caso independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquenilo (C3-C7) , fenilo, heterociclilo de 5 a 7 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde R7, R8 y R9 por su parte pueden estar sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, cloro, ciano, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) , hidroxilo,

trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4) , oxo, amino, mono-alquilamino (C1-C4) y di-alquilamino (C1-C4) , o R7 y R8 junto con el resto, al que ambos están unidos en cada caso, forman un heterociclo de 5 a 7 miembros, o R7 y R9 junto con el resto, al que ambos están unidos en cada caso, forman un heterociclo de 5 a 7 miembros,

así como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales.

3. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que A representa N, D representa CR4, en donde

R4 representa hidrógeno, E representa CR5, en donde R5 representa hidrógeno, G representa CR6,

en donde R6 representa hidrógeno, R1 representa ciclohexilo o cicloheptilo, R2 representa un grupo de fórmula en la que # representa el sitio de unión al heterobiciclo, K representa N,

J representa CR12 o N, en donde R12 representa hidrógeno, -R7, -NR7- (C=O) n-R8, -NR7-C (=O) -OR8 o piridilo, en donde n representa el número 1,

R7 representa hidrógeno, trifluorometilo o alquilo (C1-C4) , en donde alquilo (C1-C4) por su lado puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo de flúor, trifluorometilo, hidroxilo y metoxilo, R8 representa alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7) , en donde alquilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C7) por su parte pueden estar sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo de flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) , hidroxilo, metoxilo y oxo,

o R7 y R8 junto con el resto, al que ambos están unidos en cada caso, forman un heterociclo de 5 a 7 miembros, así como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales.

4. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) , tal como se define en las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II)

en la que A, D, E, G y R2 en cada caso tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 3, en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada con un compuesto de fórmula (III)

en la que R1 tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 3

y X1 representa un grupo saliente adecuado, tal como tosilato, mesilato o halógeno, en particular bromo, dado el caso el compuesto resultante de fórmula (I) modificado según procedimientos habituales de la bibliografía adicionalmente en el alcance indicado anteriormente de los restos y sustituyentes individuales y los compuestos resultantes de fórmula (I) convertidos dado el caso con los (i) disolventes y/o (ii) bases o ácidos correspondientes en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.

5. Compuesto de fórmula (I) , tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.

6. Compuesto de fórmula (I) , tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en un

procedimiento para el tratamiento y/o la prevención de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertensión, 35 hipertensión pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, enfermedades tromboembólicas y arteriosclerosis.

7. Uso de un compuesto de fórmula (I) , tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertensión, hipertensión pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, enfermedades tromboembólicas y arteriosclerosis.

8. Medicamento que contiene un compuesto de fórmula (I) , tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, 40 en combinación con un excipiente inerte, no tóxico, farmacéuticamente adecuado.

9. Medicamento que contiene un compuesto de fórmula (I) , tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, en combinación con un principio activo adicional seleccionado del grupo que consiste en nitratos orgánicos, donadores de NO, inhibidores de la GMPc-PDE, agentes de acción antitrombótica, agentes que bajan la tensión arterial así como agentes que alteran el metabolismo lipídico.

10. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 8 o 9 para el tratamiento y/o la prevención de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertensión, hipertensión pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, enfermedades tromboembólicas y arteriosclerosis.