Nuevas fenilpirazinonas como inhibidores de quinasas.

Un compuesto de las fórmulas I, II, III, IV o V **Fórmula**

en las que

R es H,

-R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 o -R2-R3;

R1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, y está opcionalmente sustituido por uno o más R1';cada R1' es con independencia alquilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino,cicloalquilo, cicloalquil-alquilo C1-6, heterocicloalquilo, ciano, nitro o haloalquilo C1-6;

R2 es -C(≥O), -C(≥O)O, -(CH2)qC(≥O)O, -C(≥O)N(R2')2, -(CH2)q, -O(CH2)q, -CH2C(≥O), -CH2C(≥O)N(R2')2 o-S(≥O)2; en los que cada R2' es con independencia H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6 o hidroxialquiloC1-6; y q es el número 1, 2 ó 3;

R3 es H o R4; dicho R4 es alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, alcoxi C1-6, amino, arilo, arilalquilo, alquilarilo,heteroarilo, alquil-heteroarilo, heteroaril-alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, cicloalquil-alquilo,heterocicloalquilo, alquil-heterocicloalquilo o heterocicloalquil-alquilo, y está opcionalmente sustituido por unoo más alquilo C1-6, hidroxi, oxo, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, ciano, alquilsulfonilo C1-6 o haloalquilo C1-6;

Q es uno de CH, N, CH2, CH(Y') o NH; en el que Y' es halógeno, hidroxi o alquilo C1-6, dicho alquilo C1-6 estáopcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi C1-6,amino y halógeno;

Y1 es H o alquilo C1-6;

Y2 es Y2a o Y2b; dicho Y2a es H o halógeno; Y2b es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más Y2b';dicho Y2b' es hidroxi, alcoxi C1-6 o halógeno;

cada Y2' es con independencia Y2'a o Y2'b; dicho Y2'a es halógeno; Y2'b es alquilo C1-6, opcionalmentesustituido por uno o más Y2'b'; dicho Y2'b' es hidroxi, alcoxi C1-6 o halógeno;

n es el número 0, 1, 2 ó 3;

Y3 es halógeno o alquilo C1-6, dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyenteselegidos entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi C1-6, amino y halógeno;

m es el número 0 ó 1;

Y4 es Y4a, Y4b, Y4c o Y4d; en los que

Y4a es H o halógeno.

Nuevas fenilpirazinonas como inhibidores de quinasas La presente invención se refiere al uso de nuevos derivados que inhiben la Btk y son útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias, causadas por una activación aberrante de las células B. Los nuevos derivados de 5-fenil-1H-pirazin-2-ona aquí descritos son útiles para el tratamiento de la artritis.

La Btk forma parte del grupo Tec de las tirosina-quinasas y se ha demostrado que es un regulador crítico del desarrollo temprano de las células B y de la activación y supervivencias de las células B maduras (Khan y col., Immunity 3, 283, 1995; Ellmeier y col., J. Exp. Med. 192, 1611, 2000) . La mutación de la Btk en seres humanos conduce al estado patológico de la agammaglobulinemia unida a X (XLA) (revisada por Rosen y col., New Eng. J. Med. 333, 431, 1995; y Lindvall y col., Immunol. Rev. 203, 200, 2005) . Estos pacientes tienen el sistema inmunológico comprometido y presentan un desequilibrio en la maduración de las células B, niveles menores de inmunoglobulina y de células B periféricas, disminución de las respuestas inmunes independientes de las células T, así como una movilización atenuada del calcio después de una estimulación del BCR.

Se han obtenido también indicios del rol de la Btk en las enfermedades autoinmunes e inflamatorias en modelos de ratones deficientes en Btk. En los modelos murinos preclínicos de lupus eritematoso sistémico (SLE) , los ratones deficitarios de Btk presentan una mejora marcada en progreso de la enfermedad. Además, los ratones deficitarios de Btk son resistentes a la artritis inducida con colágeno (Jansson y Holmdahl, Clin. Exp. Immunol. 94, 459, 1993) . Se ha demostrado que un inhibidor selectivo de la Btk presenta una eficacia dependiente de la dosis en un modelo de artritis en ratones (Pan y col., Chem. Med. Chem. 2, 58-61, 2007) .

La Btk se expresa también en células distintas de las células B que pueden intervenir en procesos patológicos. Por ejemplo, la Btk se expresa en mastocitos y los mastocitos derivados de médula ósea deficientes en Btk ponen de manifiesto el desequilibrio de la desgranulación inducida por antígeno (Iwaki y col., J. Biol. Chem. 280, 40261, 2005) . Esto demuestra que la Btk podría ser útil para tratar respuestas patológicas a mastocitos, por ejemplo la alergia y el asma. También los monocitos de pacientes XLA, en los que está ausente la actividad de la Btk, presentan una menor producción de TNF-alfa después de la estimulación (Horwood y col., J. Exp. Med. 197, 1603, 2003) . Por consiguiente, la inflamación mediada por el TNF-alfa podría modularse con inhibidores de la Btk de molécula pequeña. Se ha publicado además que la Btk desempeña un papel en la apóptosis (Islam y Smith, Immunol. Rev. 178, 49, 2000) y según esto los inhibidores de la Btk podrían ser útiles para el tratamiento de ciertos linfomas de células B y leucemias (Feldhahn y col., J. Exp. Med. 201, 1837, 2005) .

La WO 2008/033858 describe métodos de inhibición de la actividad de la Btk inhibiendo la fosforilación de Y551 de la Btk, métodos para tratar pacientes mediante la inhibición de la actividad de la Btk inhibiendo la fosforilación de Y551 de Btk, entidades químicas que enlazan la Btk y complejos inhibidos. En un primer aspecto, la presente invención proporciona derivados de 5-fenil-1H-pirazin-2-ona de las fórmulas I-V

OOOH H H

Y1

Y1

Y1 R

N N NNR NR

N N

N N

Y2

Y2 Y2 Y2'

O n

O Y2'

O Y2'

n n

N N

Y3 Y3Y4

Y4

Y3 Y4 mQ mQ

N m H

I II III O

Y4

IV V

en las que R es H, –R1, –R1–R2–R3, –R1–R3 o –R2–R3;

R1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, y está opcionalmente sustituido por uno o más R1’; cada R1’ es con independencia alquilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo C1-6, heterocicloalquilo, ciano, nitro o haloalquilo C1-6; R2es –C (=O) , –C (=O) O, – (CH2) qC (=O) O, –C (=O) N (R2’) 2, – (CH2) q, –O (CH2) q, –CH2C (=O) , -CH2C (=O) N (R2’) 2 o

–S (=O) 2; en los que cada R2’ es con independencia H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6 o hidroxialquilo C1-6; y q es el número 1, 2 ó 3; R3 es H o R4; dicho R4 es alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, alcoxi C1-6, amino, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, heteroaril-alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquilo, alquil-heterocicloalquilo o heterocicloalquil-alquilo, y está opcionalmente sustituido por uno o más alquilo C1-6, hidroxi, oxo, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, ciano, alquilsulfonilo C16 o haloalquilo C1-6; Q es uno de CH, N, CH2, CH (Y’) o NH; en el que Y ’ es halógeno, hidroxi o alquilo C1-6, dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi C1-6, amino y halógeno;

Y1 es H o alquilo C1-6; Y2 es Y2a o Y2b; dicho Y2a es H o halógeno; Y2b es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más Y2b’; dicho Y2b’ es hidroxi, alcoxi C1-6 o halógeno; cada Y2’ es con independencia Y2’a o Y2’b; dicho Y2’a es halógeno; Y2’b es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por uno o más Y2’b’; dicho Y2’b’ es hidroxi, alcoxi C1-6 o halógeno; n es el número 0, 1, 2 ó 3; Y3 es halógeno o alquilo C1-6, dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi C1-6, amino y halógeno; m es el número 0 ó 1;

Y4 es Y4a, Y4b, Y4c o Y4d; en los que

Y4a es H o halógeno; Y4b es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por haloalquilo C1-6, halógeno, hidroxi, amino y alcoxi C1-6;

Y4c

es cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halógeno, hidroxi, amino y alcoxi C1-6; e Y4d es amino opcionalmente sustituido por uno o más alquilo C1-6;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En una forma de ejecución, la invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que:

R es H, –R1, –R1–R2–R3, –R1–R3 o –R2–R3; R1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, y está opcionalmente sustituido por uno o más R1’; cada R1’ es con independencia alquilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, ciano, nitro o haloalquilo C1-6; R2 es –C (=O) , –C (=O) O, –C (=O) N (R2’) , – (CH2) q, –O (CH2) q, - (CH2) qC (=O) O, –O (CH2) q C (=O) N (R2’) , – CH2C (=O) N (R2’) o -S (=O) 2; dicho R2’ es H o alquilo C1-6; y q es el número 1, 2 ó 3; R3 es H o R4; dicho R4 es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, amino, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, heteroaril-alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquilo, alquilheterocicloalquilo o heterocicloalquil-alquilo, y está opcionalmente sustituido por uno o más alquilo C1-6, hidroxi, oxo, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, ciano, alquilsulfonilo C1-6 o haloalquilo C1-6;

Q es CH o N; Y1 es H o alquilo C1-6; Y2 es Y2a o Y2b; dicho Y2a es H o halógeno; Y2b es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por uno o más Y2b’; dicho Y2b’ es hidroxi, alcoxi C1-6 o halógeno; cada Y2’ es con independencia Y2’a o Y2’b; dicho Y2’a es halógeno; Y2’b es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por uno o más Y2’b’; dicho Y2’b’ es hidroxi, alcoxi C1-6 o halógeno; n es el número 0, 1, 2 ó 3; Y3 es halógeno o alquilo C1-6, dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi C1-6, amino y halógeno; m es el número 0 ó 1;

Y4 es Y4a, Y4b, Y4c o Y4d; en los que Y4a es H o halógeno; Y4b es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por haloalquilo C1-6, halógeno, hidroxi, amino y alcoxi C1-6;

Y4c

es cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halógeno, hidroxi, amino y alcoxi C1-6;... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de las fórmulas I, II, III, IV o V

O O OH H

Y1

Y1

N NR

N R

NR N

N

Y2

Y2 Y2'

O n

O Y2' n N

N

Y3 Y3Y4 Y4 Y4 mQ

mQ

I II III OH

Y1 H OY 1N NR N R

N N

N

Y2

Y2

O

Y2'

Y2'

O O

n n S

N

N N

Y4 Y3 Y4

mQ

Y3

m

IV

V

en las que

R es H, –R1, –R1–R2–R3, –R1–R3 o –R2–R3; R1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, y está opcionalmente sustituido por uno o más R1’;

cada R1’ es con independencia alquilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo C1-6, heterocicloalquilo, ciano, nitro o haloalquilo C1-6; R2es –C (=O) , –C (=O) O, – (CH2) qC (=O) O, –C (=O) N (R2’) 2, – (CH2) q, –O (CH2) q, –CH2C (=O) , -CH2C (=O) N (R2’) 2 o –S (=O) 2; en los que cada R2’ es con independencia H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6 o hidroxialquilo C1-6; y q es el número 1, 2 ó 3;

R3 es H o R4; dicho R4 es alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, alcoxi C1-6, amino, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, heteroaril-alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquilo, alquil-heterocicloalquilo o heterocicloalquil-alquilo, y está opcionalmente sustituido por uno o más alquilo C1-6, hidroxi, oxo, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, ciano, alquilsulfonilo C16 o haloalquilo C1-6;

Q es uno de CH, N, CH2, CH (Y’) o NH; en el que Y ’ es halógeno, hidroxi o alquilo C1-6, dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi C1-6, amino y halógeno; Y1 es H o alquilo C1-6; Y2 es Y2a o Y2b; dicho Y2a es H o halógeno; Y2b es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más Y2b’;

dicho Y2b’ es hidroxi, alcoxi C1-6 o halógeno; cada Y2’ es con independencia Y2’a o Y2’b; dicho Y2’a es halógeno; Y2’b es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por uno o más Y2’b’; dicho Y2’b’ es hidroxi, alcoxi C1-6 o halógeno; n es el número 0, 1, 2 ó 3; Y3 es halógeno o alquilo C1-6, dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi C1-6, amino y halógeno; m es el número 0 ó 1; Y4 es Y4a, Y4b, Y4c o Y4d; en los que Y4a es H o halógeno; Y4b es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por

haloalquilo C1-6, halógeno, hidroxi, amino y alcoxi C1-6;

Y4c

es cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halógeno, hidroxi, amino y alcoxi C1-6; e Y4d es amino opcionalmente sustituido por uno o más alquilo C1-6;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. El compuesto de la fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, en donde:

R es H, –R1, –R1–R2–R3, –R1–R3 o –R2–R3; R1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, y está opcionalmente sustituido por uno o más R1’; cada R1’ es con independencia alquilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, ciano, nitro o haloalquilo C1-6; R2 es –C (=O) , –C (=O) O, –C (=O) N (R2’) , – (CH2) q, –O (CH2) q, - (CH2) qC (=O) O, –O (CH2) q C (=O) N (R2’) , – CH2C (=O) N (R2’) o -S (=O) 2; dicho R2’ es H o alquilo C1-6; y q es el número 1, 2 ó 3; R3 es H o R4; dicho R4 es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, amino, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, heteroaril-alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquilo, alquilheterocicloalquilo o heterocicloalquil-alquilo, y está opcionalmente sustituido por uno o más alquilo C1-6, hidroxi, oxo, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, ciano, alquilsulfonilo C1-6 o haloalquilo C1-6;

Q es CH o N; Y1 es H o alquilo C1-6; Y2 es Y2a o Y2b; dicho Y2a es H o halógeno; Y2b es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por uno o más Y2b’; dicho Y2b’ es hidroxi, alcoxi C1-6 o halógeno; cada Y2’ es con independencia Y2’a o Y2’b; dicho Y2’a es halógeno; Y2’b es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por uno o más Y2’b’; dicho Y2’b’ es hidroxi, alcoxi C1-6 o halógeno; n es el número 0, 1, 2 ó 3; Y3 es halógeno o alquilo C1-6, dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi C1-6, amino y halógeno; m es el número 0 ó 1;

Y4 es Y4a, Y4b, Y4c o Y4d; en los que Y4a es H o halógeno; Y4b es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por haloalquilo C1-6, halógeno, hidroxi, amino y alcoxi C1-6;

Y4c

es cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halógeno, hidroxi, amino y alcoxi C1-6; e Y4d es amino opcionalmente sustituido por uno o más alquilo C1-6;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

3. El compuesto de la fórmula II según la reivindicación 1, en la que:

R es H, –R1, –R1–R2–R3, –R1–R3 o –R2–R3; R1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, y está opcionalmente sustituido por uno o más R1’; cada R1’ es con independencia alquilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo C1-6, heterocicloalquilo, ciano, nitro o haloalquilo C1-6; R2 es –C (=O) , –C (=O) O, –C (=O) N (R2’) 2, – (CH2) q, –O (CH2) q, -CH2C (=O) , -CH2C (=O) N (R2’) 2 o –S (=O) 2; en los que cada R2’ es con independencia H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6 o hidroxialquilo C1-6; y q es el número 1, 2 ó 3; R3es H o R4; dicho R4 es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, amino, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, heteroaril-alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquilo, alquil

heterocicloalquilo o heterocicloalquil-alquilo, y está opcionalmente sustituido por uno o más alquilo C1-6, hidroxi, oxo, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, ciano, alquilsulfonilo C1-6 o haloalquilo C1-6; Q es CH2, CH (Y’) o NH; Y’ es halógeno, hidroxi o alquilo C1-6, dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi C1-6, amino y halógeno; Y1 es H o alquilo C1-6;

Y2 es Y2a o Y2b; dicho Y2a es H o halógeno; Y2b es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más Y2b’; dicho Y2b’ es hidroxi, alcoxi C1-6 o halógeno; cada Y2’ es con independencia Y2’a o Y2’b; dicho Y2’a es halógeno; Y2’b es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más Y2’b’; dicho Y2’b’ es hidroxi, alcoxi C1-6 o halógeno;

n es el número 0, 1, 2 ó 3; Y3 es halógeno o alquilo C1-6, dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi C1-6, amino y halógeno; m es el número 0 ó 1;

Y4 es Y4a, Y4b, Y4c o Y4d; en los que Y4a es H o halógeno; Y4b es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por haloalquilo C1-6, halógeno, hidroxi, amino y alcoxi C1-6;

Y4c

es cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halógeno, hidroxi, amino y alcoxi C1-6; e 65 Y4d es amino opcionalmente sustituido por uno o más alquilo C1-6;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

4. El compuesto de la fórmula I o II según la reivindicación 2 ó 3, en las que Y1 es metilo; Y2 es hidroximetilo; n es el número 0 y m es el número 0.

5. El compuesto de la fórmula I o II según la reivindicación 2 ó 3, en las que Q es CH.

6. El compuesto de la fórmula I o II según la reivindicación 2 ó 3, en las que Y4 es Y4c o Y4d; dicho Y4c es cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; e Y4d es amino opcionalmente sustituido por uno o más alquilo C1-6.

7. Una composición farmacéutica que contiene el compuesto inhibidor de la Btk de una cualquier de las reivindicaciones 1-6, mezclado por lo menos con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

8. El uso de un compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para el tratamiento de un 15 estado patológico inflamatorio y/o autoinmune o para inhibir la proliferación de células B.