Nuevas arilamidas sustituidas con pirazol.
Compuesto de fórmula I:
o sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
en el que:
R1 es pirazolilo sustituido opcionalmente,
R2 es fenilo sustituido opcionalmente, piridinilo sustituido opcionalmente, pirimidinilo sustituido opcionalmente,
piridazinilo sustituido opcionalmente o tiofenilo sustituido opcionalmente,
R3 es hidrógeno, alquilo-C1-6, heteroalquilo-C1-6 o ciano,
R4 es hidrógeno, alquilo-C1-6 o heteroalquilo-C1-6,
o R3 y R4 conjuntamente con el átomo al que se encuentran unidos pueden formar un anillo carbocíclico C3-6, R5 es alquilo-C1-6, heteroalquilo-C1-6, haloalquilo-C1-6, N-alquilamino-C1-6, N, N-dialquilamino-C1-6, cicloalquilo-C37, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquil-C3-7-alquilo-C1-6, heteroarilalquilo-C1-6, heterociclilalquilo-C1-6, arilalquilo-C1-6, ariloxi-alquilo-C1-6, (CR3Rb) m-C (O) -R8', en el que: m es 0 ó 1, Ra y Rb son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo-C1-6, y R8 es hidrógeno, alquilo-C1-6, heteroalquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquil-C3-7alquilo-C1-6, arilalquilo-C1-6, hetero-alquilo-C1-6, heterociclilalquilo-C1-6, cicloalquiloxi-C3-7, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, cicloalquiloxi-C3-7-alquilo-C1-6, ariloxi-alquilo-C1-6, heteroariloxi-alquilo-C1-6, heterocicliloxi-alquiloC1-6 o -NR9R10, en los que: R9 es hidrógeno o alquilo-C1-6, y R10 es hidrógeno, alquilo-C1-6, hetero-alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquil-C3-7-alquilo-C1-6, arilalquilo-C1-6, heteroaril-alquilo-C1-6 o heterociclil-alquiloC1-6,
o R4 y R5 conjuntamente con el átomo al que se encuentran unidos pueden formar un anillo carbocíclico C3-6, que se sustituye opcionalmente con hidroxi,
o R4 y R5 conjuntamente con el átomo al que se encuentran unidos pueden formar un anillo heterocíclico-C4-6 que contiene uno o dos heteroátomos, seleccionado cada uno independientemente, de entre O, N y S,
o R3, R4 y R5 conjuntamente con el átomo al que se encuentran unidos forman un heteroarilo de seis elementos que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, y que se encuentra sustituido opcionalmente con halo, amino o alquilo-C1-6, y R6, R7 y R8, cada uno independientemente, es hidrógeno, alquilo-C1-6, alquiloxi-C1-6, halo, haloalquilo-C1-6 o ciano, y en los que:
la expresión "sustituido opcionalmente", utilizada en la definición de R1 y R2, se refiere a pirazolilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazidinilo o tiofenilo que se sustituye opcionalmente de manera independiente con uno a cuatro sustituyentes, seleccionados de entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, monoalquilamino , dialquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, -COR, -SO2R (en el que R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo), - (CR'R'') n-COOR (en el que n es un número entero entre 0 y 5; R' y R'' son, independientemente, hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo) o - (CR'R'') n-CONRaRb (en el que n es un número entero entre 0 y 5, R' y R'' son, independientemente, hidrógeno o alquilo, y Ra y Rb son, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo) .
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/066989.
Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: GRENZACHERSTRASSE, 124 4070 BASEL SUIZA.
Inventor/es: CHEN, LI, DILLON,MICHAEL,PATRICK, FENG,Lichun, HAWLEY,Ronald Charles, YANG,Minmin.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/33 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Compuestos heterocíclicos.
- A61P25/06 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Agentes contra la migraña.
- C07D213/12 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › a partir de compuestos insaturados.
- C07D213/14 C07D 213/00 […] › Preparación a partir de compuestos que contienen un oxígeno heterocíclico.
- C07D401/14 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › que contienen tres o más heterociclos.
PDF original: ES-2417182_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Nuevas arilamidas sustituidas con pirazol
La presente invención se refiere a compuestos que resultan útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas a receptores purinérgicos P2X, y más particularmente a antagonistas P2X3 y/o P2X2/3 utilizables en el tratamiento de enfermedades, condiciones y trastornos genitourinarios, del dolor, inflamatorios, gastrointestinales y respiratorios.
La vejiga urinaria es responsable de dos importantes funciones fisiológicas: el almacenamiento de orina y el vaciado de la orina. Este proceso implica dos etapas principales: (1) la vejiga se llena progresivamente hasta que la tensión en sus paredes se incrementa hasta superar un nivel umbral, y (2) se produce un reflejo nervioso, denominado reflejo de micción, que vacía la vejiga o, en caso de que no se produzca, por lo menos provoca un deseo consciente de orinar. Aunque el reflejo de micción es un reflejo autonómico de la médula espinal, también puede ser inhibido o mediado por centros del córtex cerebral o cerebro.
Las purinas, que actúan mediante purinorreceptores extracelulares, se ha determinado que presentan diversas funciones fisiológicas y patológicas (ver Burnstock, Drug Dev. Res. 28:195-206, 1993) . El ATP, y en menor grado la adenosina, pueden estimular las terminaciones de los nervios sensoriales, resultando en dolor intenso y en un incremento pronunciado de la descarga de nervios sensoriales. Los receptores de ATP se han clasificado en dos familias principales, los purinorreceptores P2Y y los purinorreceptores P2X, basándose en la estructura molecular, los mecanismos de transducción y las características farmacológicas. Los purinorreceptores P2Y son receptores acoplados a la proteína G, mientras que los purinorreceptores P2X son una familia de canales catiónicos activados por ATP. Los receptores purinérgicos, en particular los receptores P2X, es conocido que forman homomultímeros o heteromultímeros. Hasta el momento, se han clonado ADNc de varios subtipos de receptor P2X, entre ellos: seis receptores homoméricos: P2X1, P2X2, P2X3, P2X4, P2X5 y P2X7, y tres receptores heteroméricos: P2X2/3, P2X4/6 y P2X1/5 (ver, por ejemplo, Chen et al., Nature 377:428-431, 1995, y Lewis et al., Nature 377:432-435, 1995, y Burnstock, Neuropharmacol. 36:1127-1139, 1997) . La estructura y mapeado cromosómico de la subunidad del receptor P2X3 genómico de ratón también ha sido descrita (Souslova et al., Gene 195:101-111, 1997) . In vitro, resulta necesaria la coexpresión de las subunidades de receptor P2X2 y P2X3 para producir corrientes activadas por ATP con las propiedades observadas en algunas neuronas sensoriales (Lewis et al., Nature 377:432-435, 1995) .
Las subunidades de receptor P2X se encuentran en vías aferentes del urotelio de la vejiga de roedor y del ser humano. Existen datos que sugieren que podría liberarse ATP de las células epiteliales/endoteliales de la vejiga urinaria o de otros órganos huecos como resultado de la distensión (Burnstock, J. Anatomy 194:335-342, 1999; Ferguson et al., J. Physiol. 505:503-511, 1997) . El ATP liberado de esta manera podría presentar la función de transmitir información a neuronas sensoriales situadas en componentes subepiteliales, por ejemplo la lámina propia suburotelial (Namasivayam et al., BJU Intl. 84:854-860, 1999) . Los receptores P2X han sido estudiados en varios tipos de neurona, incluyendo las neuronas sensoriales, simpáticas, parasimpáticas, mesentéricas y centrales (Zhong et al., Br. J. Pharmacol. 125:771-781, 1998) . Estos estudios indican que los receptores purinérgicos desempeñan un papel en la neurotransmisión de las vías aferentes de la vejiga y que los moduladores de los receptores P2X potencialmente resultan útiles en el tratamiento de los trastornos de la vejiga y otras enfermedades o condiciones genitourinarias.
Existen datos recientes que también sugieren un papel para el ATP endógeno y los receptores purinérgicos en respuestas nociceptivas en ratones (Tsuda et al., Br. J. Pharmacol. 128:1497-1504, 1999) . La activación inducida por ATP de los receptores P2X en los terminales nerviosos ganglionares de la raíz dorsal en la médula espinal se ha demostrado que estimulan la liberación de glutamato, un neurotransmisor clave implicado en la señalización nociceptiva (Gu y MacDermott, Nature 389:749-753, 1997) . Se han identificado receptores P2X3 en neuronas nociceptivas de la pulpa dental (Cook et al., Nature 387:505-508, 1997) . El ATP liberado de las células dañadas puede conducir, de esta manera, a la producción de dolor mediante la activación de receptores que contienen P2X3 y/o P2X2/3 en las terminaciones de nervios sensoriales nociceptivos. Esto es consistente con la inducción de dolor mediante ATP aplicado por vía intradérmica en el modelo humano de base ampolla (Bleehen, Br. J. Pharmacol. 62:573-577, 1978) . Se ha demostrado que los antagonistas de P2X son analgésicos en modelos animales (Driessen y Starke, Naunyn Schmiedebergs, Arch. Pharmacol. 350:618-625, 1994) . Estos datos sugieren que P2X2 y P2X3 participan en la nocicepción y que los moduladores de los receptores P2X potencialmente resultarían útiles como analgésicos.
Otros trabajos de investigación han demostrado que los receptores P2X3 se expresan en el colon humano y que se expresan a niveles más altos en el colon inflamado que en el colon normal (Yiangou et al., Neurogastroenterol. Mot. 13:365-69, 2001) . Otros investigadores han implicado el receptor P2X3 en la detección de la distensión o presión intraluminal en el intestino, y en el inicio de las contracciones reflejas (Bian et al., J. Physiol. 551.1:309-22, 2003) y las han asociado a la colitis (Wynn et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 287:G647-57, 2004) .
Brouns et al. (Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 23:52-61, 2000) han encontrado que los receptores P2X3 se expresan en los cuerpos neuroepiteliales pulmonares (CNP) , implicando el receptor en la transmisión del dolor en el pulmón. Más recientemente, otros han implicado los receptores P2X2 y P2X3 en la detección de pO2 en los CNP pulmonares (Rong et al., J. Neurosci. 23 (36) : 11315-21, 2003) .
De acuerdo con lo anteriormente expuesto, existe una necesidad de compuestos que actúen como moduladores de los receptores P2X, incluyendo antagonistas de los receptores P2X3 y P2X2/3, así como una necesidad de métodos de tratamiento de enfermedades, condiciones y trastornos mediados por los receptores P2X3 y/o P2X2/3. La presente invención satisface dichas necesidades, así como otras. El documento WO nº 2004099146 da a conocer derivados de benzamida que resultan útiles como inhibidores del receptor P2X7.
La invención proporciona compuestos de fórmula I:
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:
R1 es pirazolilo sustituido opcionalmente,
R2 es fenilo sustituido opcionalmente, piridinilo sustituido opcionalmente, pirimidinilo sustituido opcionalmente, piridazinilo sustituido opcionalmente o tiofenilo sustituido opcionalmente,
R3 es hidrógeno, alquilo-C1-6, hetero-C1-6-alquilo o ciano, R4 es hidrógeno, alquilo-C1-6 o hetero-C1-6-alquilo,
o R3 y R4 conjuntamente con el átomo al que se encuentran unidos pueden formar un anillo carbocíclico C36,
R5 es alquilo-C1-6, heteroalquilo-C1-6, haloalquilo-C1-6, N-alquil-C1-6-amino, N, N-dialquil-C1-6-amino, cicloalquilo-C3-7, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquil-C3-7-alquilo-C1-6, heteroarilalquilo-C1-6, heterociclilalquilo-C1-6, arilalquilo-C1-6, ariloxi-alquilo-C1-6, (CRaRb) m-C (O) -R8', en el que: m es 0 ó 1,
Ra y Rb, cada uno independientemente, es hidrógeno o alquilo-C1-6, y
R8’
es hidrógeno, alquilo-C1-6, hetero-C1-6-alquilo, cicloalquilo-C3-7, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquil-C3-7-alquilo-C1-6, aril-alquilo-C1-6, heteroaril-alquilo-C1-6, heterociclil-alquilo-C1-6, cicloalquiloxi-C3-7, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, cicloalquiloxi-C3-7-alquilo-C1-6, ariloxialquiloC1-6, heteroariloxi-alquilo-C1-6, heterocicliloxi-alquilo-C1-6, o -NR9R10, en el que:
R9 es hidrógeno o alquilo-C1-6, y R10 es hidrógeno, alquilo-C1-6, hetero-alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquil-C3-7-alquilo-C1-6, arilalquilo-C1-6, heteroaril-alquilo-C1-6 o heterociclil-alquilo-C1-6,
o dos heteroátomos, seleccionado cada uno independientemente de entre O, N y S,
Reivindicaciones:
1. Compuesto de fórmula I:
o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:
R1 es pirazolilo sustituido opcionalmente, R2 es fenilo sustituido opcionalmente, piridinilo sustituido opcionalmente, pirimidinilo sustituido opcionalmente, piridazinilo sustituido opcionalmente o tiofenilo sustituido opcionalmente, R3 es hidrógeno, alquilo-C1-6, heteroalquilo-C1-6 o ciano, R4 es hidrógeno, alquilo-C1-6 o heteroalquilo-C1-6,
la expresión "sustituido opcionalmente", utilizada en la definición de R1 y R2, se refiere a pirazolilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazidinilo o tiofenilo que se sustituye opcionalmente de manera independiente con uno a cuatro sustituyentes, seleccionados de entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, monoalquilamino , dialquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, -COR, -SO2R (en el que R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo) , - (CR'R'') n-COOR (en el que n es un número entero entre 0 y 5; R' y R'' son, independientemente, hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo) o - (CR'R'') n-CONRaRb (en el que n es un número entero entre 0 y 5, R' y R'' son, independientemente, hidrógeno o alquilo, y Ra y Rb son, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo) .
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es pirazolilo sustituido opcionalmente con alquilo-C1-6 o haloalquilo-C1-6.
3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 es 4-metilfenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 4cloro-2-fluorofenilo, 2, 4-diclorofenilo, 2, 4-difluorofenilo ó 2-cloro-4-metilfenilo.
4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 es 5-metilpiridín-2-ilo, 5-cloropiridín-2-ilo, 5-fluoropiridín-2-ilo, 5metil-3-fluoropiridín-2-ilo, 5-metil-3-cloropiridín-2-ilo, 3, 5-difluoropiridín-2-ilo ó 3, 5-dicloropiridín-2-ilo.
5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es un grupo de fórmula 1, de fórmula A2 ó de fórmula A3:
en las que Ra y Rb son, cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6, alquilsulfonilo-C1-6, fenilo, amino, N-alquilamino-C1-6, N, N-dialquilamino, haloalquilo-C1-6, haloalcoxi-C1-6, heteroalquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-6, cicloalquil-C3-6-alquilo-C1-6, aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, alcoxicarbonilo-C1-6 o ciano, o Ra y Rb conjuntamente con los átomos a los que se encuentran unidos pueden formar un grupo fenilo, piridinilo o pirimidinilo, cada uno sustituido opcionalmente, y en los que Rc es hidrógeno, alquilo-C1-6 ó haloalquilo-C1-6.
6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es de fórmula IIa, IIb o III:
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que:
X es C o N,
R11
y R12 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo-C1-6, alquiloxi-C1-6, halo, haloalquilo-C1-6, haloalcoxi-C1-6, heteroalquilo-C1-6, alquilsulfonilo-C1-6, o ciano, y 20 R1 y R5 son tal como se indica en la reivindicación 1.
7. Composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto según la reivindicación 1.
8. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 para la utilización en un método de tratamiento de una condición de dolor seleccionada de entre dolor inflamatorio, dolor quirúrgico, dolor visceral, dolor dental, dolor premenstrual, dolor central, dolor debido a quemadura, migraña o cefaleas en racimo, lesiones nerviosas, neuritis, neuralgias, envenenamiento, lesiones isquémicas, cistitis intersticial, dolor del cáncer, infección vírica, parasitaria o bacteriana, lesiones post-traumáticas o dolor asociado a síndrome del intestino irritable o a un trastorno respiratorio seleccionado de entre el trastorno pulmonar obstructivo crónico (TPOC) , asma y broncoespasmo, comprendiendo dicho método la administración en un sujeto que lo necesita de una cantidad efectiva de un compuesto según la reivindicación 1.
9. Utilización de un compuesto de fórmula I según cualquiera la reivindicación 1 para la preparación de un 35 medicamento destinado al tratamiento de una condición inflamatoria y/o autoinmunológica.
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