Novedosos inhibidores de la ehs y uso de los mismos.

un compuesto de acuerdo con la Fórmula I:**Fórmula**en la que:

A es fenilo, heteroarilo monocíclico, o cicloalquilo C5-C6;

cuando A es fenilo o heteroarilo monocíclico cada R1 se ha seleccionado independientemente del grupo queconsiste en: halo, CN, Ra, ORb, C(O)ORc, C(O)NRcRc, NRcRc, NRcC(O)Rb, NRcS(O2)Ra, SRb, S(O2)Ra, yS(O2)NRcR; cuando A es cicloalquilo C5-C6 cada R1 se ha seleccionado independientemente del grupo queconsiste en: Ra, ORb, C(O)

ORc, C(O)NRcRc, NRcRc, y NRcC(O)Rb;

x es un número entero de 0 a 5;

R2 es H;

R3 es H;

m es 1 o 2;

Z es O, o S;

B es B1, B2, B3, B4, o B5;

B1 es **Fórmula**

Novedosos inhibidores de la ehs y uso de los mismos Campo de la invención La invención está dirigida a novedosos inhibidores de la EHS y a su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por la enzima.

Antecedente de la invención Los grupos funcionales epóxido se pueden encontrar en fármacos, materiales xenobióticos y biomoléculas endógenas. Las epóxido hidrolasas, que se encuentran en plantas y animales, son enzimas que convierten los epóxidos en dioles mediante hidrolisis. En los mamíferos, la epóxido hidrolasa soluble ("EHS") es principalmente responsable del metabolismo de los derivados del ácido araquidónico conocidos como ácidos epoxieicosatrienoicos ("EET") . EHS convierte EET en ácidos dihidroxieicosatrienoicos ("DHET") . Algunas publicaciones han descrito los efectos beneficiosos vasodilatadores, antiinflamatorios y antitrombóticos de los EET. Véase por ejemplo, Spector y col., Prog. Lipid Res., 43, 55-90, 2004; Imig, Cardiovasc. Drug Rev., 24, 169-188, 2006. Los DHET por lo general son inactivos, y por tanto no muestran los efectos beneficiosos de los EET.

Por el contrario, la epóxido hidrolasa microsomial ("EHm") cataliza la hidrólisis de una amplia gama de sustratos epóxidos, incluyendo hidrocarburos aromáticos policíclicos carcinógenos y epóxidos reactivos, de esta forma proporciona una importante ruta de detoxificación. Los polimorfismos en EHm pueden conducir a diferencias en la bioactivación de procarcinógenos y diferentes estudios epidemiológicos en seres humanos sugieren que el genotipo EHm está asociado con una alteración en el riesgo de cáncer. Fretland & Omiecinski, Chemico-Biol. Int., 129, 41-59, 2000.

Los estudios farmacológicos, en ratones con fenotipo inactivado genéticamente y de polimorfismos genéticos sugieren que niveles elevados de EET son protectores en numerosos trastornos cardiovasculares incluyendo hipertensión [Sinal y col., J. Biol. Chem., 275, 40504-40510, 2000; Imig y col., Hypertension, 39, 690-694, 2002; Jung y col., Hypertension. 45, 759-765, 2005; Loch y col., Cell Biochem Biophys., 47, 87-98, 2007], insuficiencia cardiaca [Xu y col., Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A., 103, 18733-18738, 2006], disfunción renal / lesión final del órgano [Zhao y col., J. Am. Soc. Nephrol., 15; 1244-1253, 2004; Imig y col., Hypertension, 46; 975-981, 2005], ictus [Dorrance y col., J. Cardiovasc. Pharmacol., 46; 842-848, 2005; Fornage y col., Hum. Mol. Genet., 14; 2829-2837, 2005; Koerner y col., J. Neurosci., 27; 4642-4649, 2007], aterosclerosis y trombosis [Sato y col., J. Hum. Genet., 49; 29-34, 2004; Lee y col., Hum Mol Genet., 15; 1640-1649, 2006; Wei y col., Atherosclerosis, 190; 26-34, 2007; Krotz y col., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 24; 595-600, 2004] e inflamación [Inceoglu y col., Life Sci., 79; 2311-2319, 2006].

Un enfoque dirigido al tratamiento de estas dolencias diseñado para aprovechar el efecto beneficioso de los EET ha sido inhibir la acción de EHS para evitar de esta forma la degradación de EET. A la luz del papel que EHS tiene en la degradación de EET, es deseable preparar compuestos que inhiban su actividad. Por tanto, existe la necesidad de identificar compuestos que inhiban la EHS, que se puedan usar en el tratamiento de diferentes dolencias mediadas por la enzima EHS.

Resumen de la invención La invención está dirigida a novedosos inhibidores de la EHS y al uso de los mismos en el tratamiento de enfermedades mediadas por la enzima EHS. Específicamente, la invención está dirigida a compuestos de acuerdo con la Fórmula I:

Fórmula I

en la que R1, R2, R3, R5a, R6a A, B, Y, Z, x, y m se han definido más adelante, y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los compuestos de la invención son Inhibidores de la EHS y se pueden utilizar en el tratamiento de enfermedades

mediadas por la enzima EHS, tales como la hipertensión. De acuerdo con esto, la invención está dirigida adicionalmente a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención. La invención está dirigida además a procedimientos para inhibir la EHS y al tratamiento de dolencias asociadas a la misma usando un compuesto de la invención o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención.

Descripción detallada de la invención Al describir la invención, los elementos químicos se han identificado de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos. Las abreviaturas y símbolos utilizados en el presente documento están de acuerdo con el uso habitual de dichas abreviaturas y símbolos por el experto en la técnica en los campos químico y biológico. Por ejemplo, en el presente documento se han usado las siguientes abreviaturas:

"ac" es la abreviatura de acuoso "BOP" es la abreviatura de hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi) tris (dimetilamino) fosfonio "°C" es la abreviatura de grados Celsius "DIEA" es la abreviatura de diisopropiletilamina "DMAP" es la abreviatura de dimetilaminopiridina "DMF" es la abreviatura de dimetilformamida "DMSO" es la abreviatura de Dimetilsulfóxido "EDCI" es la abreviatura de clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N’-etilcarbodiimida "equiv" es la abreviatura de equivalente "HOBT" es la abreviatura de 1-Hidroxibenzotriazol

"HPLC" es la abreviatura de cromatografía líquida de alta presión "g" es la abreviatura de gramo o gramos "l es la abreviatura de litro o litros "LC-MS" es la abreviatura de cromatografía líquida – espectrometría de masas "ml" es la abreviatura de mililitro o mililitros "min" es la abreviatura de minuto o minutos "mmol" es la abreviatura de milimol o milimolar

"N" es la abreviatura de Normal y se refiere al número de equivalentes de reactivo por litro de disolución "Ph" es la abreviatura de fenilo "sat" es la abreviatura de saturado "TFA" es la abreviatura de ácido trifluoroacético "THF" es la abreviatura de tetrahidrofurano Términos y definiciones "Alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturada monovalente que tiene el número especificado de átomos miembros. Por ejemplo, alquilo C1-C8 se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos miembros. Los grupos alquilo pueden estar sustituidos por uno o más sustituyentes tal como se ha definido en el presente documento. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados. Los ejemplos representativos de grupos alquilo ramificados tienen uno, dos o tres ramificaciones. Alquilo incluye metilo, etilo, propilo (N-propilo e isopropilo) , butilo (N-butilo, isobutilo, y t-butilo, pentilo (N-pentilo, isopentilo, y neopentilo) , y hexilo.

"Cicloalquilo" se refiere a un anillo de hidrocarburo monovalente saturado o insaturado que tiene el número especificado de átomos miembros. Por ejemplo, cicloalquilo C3-C6 se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos miembros. Los grupos cicloalquilo saturados tienen uno o más dobles enlace carbono-carbono dentro del anillo. Los grupos cicloalquilo no son aromáticos. Los grupos cicloalquilo que tienen de 3 a 7 átomos miembros o menos son sistemas de anillo monocíclico. Los grupos cicloalquilo que tienen al menos 7 átomos miembros pueden ser sistemas de anillo monocíclico, con puente, o sistemas de anillos bicíclicos condensados. Los grupos cicloalquilo pueden estar sustituidos por uno o más sustituyentes tal como se ha definido en el presente documento. Cicloalquilo incluye ciclopropilo, ciclopropenilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptanilo, y cicloheptenilo "Enantioméricamente enriquecido” se refiere a productos cuyo exceso enantiomérico es superior a cero. Por ejemplo, enantioméricamente enriquecido se refiere a productos cuyo exceso enantiomérico es mayor del 50% ee, mayor del 75% ee, y mayor del 90% ee.

“Exceso enantiomérico " o "ee" es el exceso de un enantiómero con respecto al otro expresado como porcentaje. Como resultado, puesto que ambos enantiómeros están presentes en cantidades iguales en una mezcla racémica, el exceso enantiomérico es cero (0% ee) . Sin embargo, si un enantiómero está enriquecido de forma que constituye el 95% del producto, entonces el exceso enantiomérico sería 90% ee (la cantidad del enantiómero enriquecido, 95%, menos la cantidad del otro enantiómero, 5%) .

"Enantioméricamente puro” se refiere a productos cuyo exceso enantiomérico es 99% ee o superior.

"Semivida" se refiere al tiempo necesario para que la mitad de la cantidad de una sustancia se convierta en otra

especie químicamente diferente en vitro o en vivo.

"Halo" se refiere al radical halógeno flúor, cloro, bromo, o yodo.

“Haloalquilo” se refiere a un grupo alquilo que está sustituido por uno o más sustituyentes halo. Haloalquilo... [Seguir leyendo]

1. un compuesto de acuerdo con la Fórmula I:

Fórmula I

en la que:

A es fenilo, heteroarilo monocíclico, o cicloalquilo C5-C6; cuando A es fenilo o heteroarilo monocíclico cada R1 se ha seleccionado independientemente del grupo que consiste en: halo, CN, Ra, ORb, C (O) ORc, C (O) NRcRc, NRcRc, NRcC (O) Rb, NRcS (O2) Ra, SRb, S (O2) Ra, y S (O2) NRcR; cuando A es cicloalquilo C5-C6 cada R1 se ha seleccionado independientemente del grupo que consiste en: Ra, ORb, C (O) ORc, C (O) NRcRc, NRcRc, y NRcC (O) Rb; x es un número entero de 0 a 5; R2 es H; R3 es H;

m es1 o2; Z es O, o S; B es B1, B2, B3, B4, o B5; B1 es B2 es B3 es B4 es

B5 es cada R4 es independientemente alquilo C1-C3; n es un número entero de 0 a 4; Y es H, OH, R7, R8, R9, R10, R11, R12, o NR5bR6b; R5a y R5b son cada uno independientemente H, R51, R52, R53, R54, R55, -C (O) Rb, -C (O) NRcRc, -S (O2) Ra, o -S (O2) NRcRc; cada R51 es alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes que se han seleccionado independientemente del grupo que consiste en: halo, ORd, SRk, C (O) ORc, C (O) NReRe, NReRe, Rg, Rh, Ri, Rj; cada R52 es cicloalquilo C3-C6 sustituido opcionalmente con por uno o más sustituyentes que se han seleccionado independientemente del grupo que consiste en: halo, ORd, SRd, C (O) ORc, C (O) NReRe, NReRe, alquilo C1-C3 , y haloalquilo C1-C3 ; R53 es heterocicloalquilo monocíclico sustituido opcionalmente por uno o más alquilo C1-C3; R54 es fenilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes que se han seleccionado independientemente del grupo que consiste en: halo, CN, Ra, ORb, C (O) ORc, C (O) NRcRc, NRcRc, NRcC (O) Rb, NRcS (O2) Ra, SRb, S (O2) Ra, y S (O2) NReRe; R55 es heteroarilo monocíclico sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes que se han seleccionado independientemente del grupo que consiste en: halo, -CN, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3 , ORd, y NReRe; R6a y R6b son cada uno independientemente H, R51, o R52; o R5a y R6a y/o R5b and R6b, independientemente en cada caso, , tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo monocíclico saturado que tiene de 5 a 7 átomos miembros en el que dicho anillo contiene adicionalmente un heteroátomo adicional como un átomo miembro y en el que dicho anillo está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes que se han seleccionado independientemente del grupo que consiste en: alquilo C1-C3, ORd, y NRfRf; R7 es alquilo C1-C8 sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes que se han seleccionado independientemente del grupo que consiste en: halo, ORd, SRd, NReRe, cicloalquilo C3-C6 , Ri, y Rj; R8 es cicloalquilo C3-C6 sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes que se han seleccionado independientemente del grupo que consiste en: halo, ORd, SRd, NReRe, alquilo C1-C3, y haloalquilo C1-C3; R9 es heterocicloalquilo monocíclico sustituido opcionalmente por uno o más alquilo C1-C3; R10 es fenilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes que se han seleccionado independientemente del grupo que consiste en: halo, CN, Ra, ORb, C (O) ORc, C (O) NReRe, NReRe, NRcC (O) Rb, NRcS (O2) Ra, SRb, S (O2) Ra, y S (O2) NRc R11 es heteroarilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes que se han seleccionado independientemente del grupo que consiste en: halo, CN, Ra, ORb, C (O) ORc, C (O) NReRe, NReRe, NRcC (O) Rb, NRcS (O2) Ra, SRb, S (O2) Ra, y S (O2) NRcR; R12 es -OR7, -OR8, -OR9, -OR10, -OR11, -SR7, -SR8, -SR9, -SR10, o SR11; cada Ra es independientemente alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6; cada Rb es independientemente H, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6; cada Rc es independientemente H o alquilo C1-C6; cada Rd es independientemente H o alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6; en la que hay dos grupos Rc unidos a un nitrógeno; ambos grupos Rc, independientemente, en cada caso, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo monocíclico saturado que tiene de 5 a 7 átomos miembros en el que dicho anillo contiene adicionalmente un heteroátomo adicional como un átomo miembro y en el que dicho anillo está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes que se han seleccionado independientemente del grupo que consiste en: alquilo C1-C3, ORd, y NRfRf; cada Rd es independientemente H, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6;

cada Re es independientemente H, alquiloC1-C3, CH2-CF3; o ambos grupos Re, independientemente, en cada caso, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo monocíclico saturado que tiene de 5 a 7 átomos miembros en el que dicho anillo contiene adicionalmente un heteroátomo adicional como un átomo miembro y en el que dicho anillo está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes que se han seleccionado independientemente del grupo que consiste en: alquilo C1-C3, ORd, y NRfRf; cada Rf es independientemente H o C1-C3 alquilo. cada Rg es cicloalquilo C3-C6 sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes que se han seleccionado independientemente del grupo que consiste en: halo, ORd, SRd, C (O) ORc, C (O) NReRe, NReRe, y alquilo C1-C3 ; cada Rh es heterocicloalquilo monocíclico sustituido opcionalmente con uno o más alquilo C1-C3; cada Ri es fenilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes que se han seleccionado independientemente del grupo que consiste en: halo, -CN, alquilo C1-C3 , haloalquilo C1-C3 , ORd, y NReRe; cada Rj es heteroarilo monocíclico sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes que se han seleccionado independientemente del grupo que consiste en: halo, -CN, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3 , ORd, y NReRe; y cada Rk es independientemente H, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, o bencilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes que se han seleccionado independientemente del grupo que consiste en: halo, -CN, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, ORd, y NReRe.

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1 en el que:

A es fenilo, tiofenilo, o piridilo; R1 es CF3, halo, OCF3, CN, OalquiloC1-C6 , morfolino, CO2H, o N (CH3) 2; x es 1, 2, o 3; B es B1, B2 o B3; n es 0; ZisO; Y es alquilo C1-C3, fenilo, tiofenilo, o piridilo; en el que el fenilo, tiofenilo o piridilo puede estar sustituidos por - CO2H, SO2Me, CF3, halo, o CN; R5a es hidrógeno o alquilo C1 -C6; y R6a es hidrógeno o alquilo C1 -C6.

3. Un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1 en el que

A es fenilo; R1 es CF3, halo, OCF3, CN, OalquiloC1-C6, o morfolino; x es 1, o2; B es B1; n es 0 ZisO; Y es metilo R5a es hidrógeno; y R6a es metilo

4. Un compuesto de la reivindicación 1 elegido entre:

1. (4- (Metilamino) -6-{[ (2R) -2-fenilpropil]amino}-1, 3, 5-triazin-2-il) -N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4piperidinacarboxamida; 1-[4-[[2- (Dimetilamino) etil] (metil) amino]-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4piperidinacarboxamida; 1-[4-[ (1, 1-Dimetiletil) amino]-6- (4-metil-1-piperazinil) -1, 3, 5-triazin-2-il]-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4piperidinacarboxamida; 1-[4- (Metilamino) -6- (4-metil-1-piperazinil) -1, 3, 5-triazin-2-il]-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4-piperidinecarboxamida; 1-[4-{[2- (Dimetilamino) etil]amino}-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4piperidinacarboxamida; N-[2- (1-CiclohexeN-1-il) etil]-1- (4- (metilamino) -6-{[ (2R) -2-fenilpropil]amino}-1, 3, 5-triazin-2-il) -4-piperidinecarboxamida; 1-[4- (Metilamino) -6- (4-piridinilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4-piperidinacarboxamida; 1-[4- (Metilamino) -6- (1-piperazinil) -1, 3, 5-triazin-2-il]-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4-piperidinacarboxamida; 1-[4-Amino-6- (4-metil-1-piperazinil) -1, 3, 5-triazin-2-il]-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4-piperidinacarboxamida; 1-[4- (Metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4-piperidinacarboxamida; 1- (4-{[ (2R) -2-Fenilpropil]amino}-1, 3, 5-triazin-2-il) -N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4-piperidinacarboxamida; 1-[4- ({2-[ (Fenilmetil) thio]etil}amino) -1, 3, 5-triazin-2-il]-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4-piperidinacarboxamida;

1. [4- (4-Metil-1-piperazinil) -1, 3, 5-triazin-2-il]-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4-piperidinacarboxamida; 1-[4- (4-Morfolinil) -1, 3, 5-triazin-2-il]-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4-piperidinacarboxamida; 1-[4, 6-Bis (4-metil-1-piperazinil) -1, 3, 5-triazin-2-il]-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4-piperidinacarboxamida; 1- (4, 6-Bis{[ (2R) -2-fenilpropil]amino}-1, 3, 5-triazin-2-il) -N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4-piperidinacarboxamida; 1-{4, 6-Bis[[2- (dimetilamino) etil] (metil) amino]-1, 3, 5-triazin-2-il}-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4piperidinacarboxamida; 1- (4, 6-Dihexahidro-1H-azepiN-1-il-1, 3, 5-triazin-2-il) -N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4-piperidinacarboxamida; 1-[4, 6-Bis (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4-piperidinacarboxamida; 1-[4-Hidroxi-6- (4-metil-1-piperazinil) -1, 3, 5-triazin-2-il]-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4-piperidinacarboxamida; 1-[4- (Metoxi) -6- (4-metil-1-piperazinil) -1, 3, 5-triazin-2-il]-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4-piperidinacarboxamida; 1-[4- (4-Metil-1-piperazinil) -6- (metiltio) -1, 3, 5-triazin-2-il]-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4-piperidinacarboxamida; 1-[4-[ (1-Metiletil) amino]-6- (4-metil-1-piperazinil) -1, 3, 5-triazin-2-il]-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4piperidinacarboxamida; N-[ (2, 4-Diclorofenil) metil]-1-[4- (metilamino) -6- (4-metil-1-piperazinil) -1, 3, 5-triazin-2-il]-4-piperidinacarboxamida; 1-[4- (Metilamino) -6- (4-metil-1-piperazinil) -1, 3, 5-triazin-2-il]-N-{[4- (trifluorometil) fenil]metil}-4-piperidinecarboxamida; 1-[4- (Metilamino) -6- (4-metil-1-piperazinil) -1, 3, 5-triazin-2-il]-N- ({2-[ (trifluorometil) oxi]fenil}metil) -4piperidinacarboxamida; N-[ (2-Clorofenil) metil]-1-[4- (metilamino) -6- (4-metil-1-piperazinil) -1, 3, 5-triazin-2-il]-4-piperidinacarboxamida; N- (Ciclohexilmetil) -1-[4- (metilamino) -6- (4-metil-1-piperazinil) -1, 3, 5-triazin-2-il]-4-piperidinacarboxamida; 1-[4- (Metilamino) -6- (4-metil-1-piperazinil) -1, 3, 5-triazin-2-il]-N- (2-piridinilmetil) -4-piperidinacarboxamida;

N-[ (2-Trifluoro-fenil) metil) -benzil]-1-[4- (metilamino) -6- (4-metil-1-piperazinil) -1, 3, 5-triazin-2-il]-3piperidinacarboxamida; 1-[4- (Metilamino) -6- (4-metil-1-piperazinil) -1, 3, 5-triazin-2-il]-N- ({2-[ (trifluorometil) oxi]fenil}metil) -3piperidinacarboxamida; N-[ (2, 4-Diclorofenil) metil]-1-[4- (metilamino) -6- (4-metil-1-piperazinil) -1, 3, 5-triazin-2-il]-3-piperidinacarboxamida; 1-[4- (Metilamino) -6- (4-metil-1-piperazinil) -1, 3, 5-triazin-2-il]-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-3-pirrolidinecarboxamida; 1-[4- (Metilamino) -6- (4-metil-1-piperazinil) -1, 3, 5-triazin-2-il]-N- ({2-[ (trifluorometil) oxi]fenil}metil) -3pirrolidinecarboxamida; 2-{4-[4- (Metilamino) -6- (4-metil-1-piperazinil) -1, 3, 5-triazin-2-il]-1-piperazinil}-N- ({2[ (trifluorometil) oxi]fenil}metil) acetamida; 2-{4-[4- (Metilamino) -6- (4-metil-1-piperazinil) -1, 3, 5-triazin-2-il]-1-piperazinil}-N-{[2- (trifluorometil) phenil]metil}acetamida; N-[ (2, 4-Diclorofenil) metil]-2-{4-[4- (metilamino) -6- (4-metil-1-piperazinil) -1, 3, 5-triazin-2-il]-1-piperazi-nil}acetamida; 4-[4- (Metilamino) -6- (4-metil-1-piperazinil) -1, 3, 5-triazin-2-il]-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-1-piperazinecarboxamida; 4-[4- (Metilamino) -6- (4-metil-1-piperazinil) -1, 3, 5-triazin-2-il]-N- ({2-[ (trifluorometil) oxi]fenil}metil) -1piperazinacarboxamida; 1-[4- (Metilamino) -6- (2-metilfenil) -1, 3, 5-triazin-2-il]-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4-piperidinacarboxamida; 1-{4- (Metilamino) -6-[4- (trifluorometil) fenil]-1, 3, 5-triazin-2-il}-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4-piperidinecarboxamida; 1-[4-[4- (Acetilamino) fenil]-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4-piperidinecarboxamida; 1-[4-[4- (Dimetilamino) fenil]-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4piperidinacarboxamida; 1-{4- (Metilamino) -6-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 3, 5-triazin-2-il}-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4-piperidinecarboxamida; 1-[4- (2-Clorofenil) -6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4-piperidinacarboxamida; 1-[4- (3-Clorofenil) -6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4-piperidinacarboxamida; 1-[4- (3-Fluorofenil) -6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4-piperidinacarboxamida; 1-[4- (4-Fluorofenil) -6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]-N-{ (2- (trifluorometil) fenil]metil}-4-piperidinacarboxamida; 1-{4- (Metilamino) -6-[2- (metoxi) fenil]-1, 3, 5-triazin-2-il}-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil) -4-piperidinacarboxamida; 1-[4-[2, 4-Bis (metoxi) fenil]-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4piperidinacarboxamida; 1-[4- (2, 6-Dimetilfenil) -6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4-piperidinacarboxamida; 1-{4- (Metilamino) -6-[3- (metoxi) fenil]-1, 3, 5-triazin-2-il}-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4-piperidinacarboxamida; 1-[4-[4- (Etoxi) fenil]-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4-piperidinacarboxamida; 1- (4- (Metilamino) -6-{3-[ (trifluorometil) oxi]fenil}-1, 3, 5-triazin-2-il) -N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4piperidinacarboxamida; 1- (4- (Metilamino) -6-{4-[ (trifluorometil) oxi]fenil}-1, 3, 5-triazin-2-il) -N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4piperidinacarboxamida; 1-[4-[3-Cloro-4- (etoxi) fenil]-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4piperidinacarboxamida; 1-[4-[3- (Dimetilamino) fenil]-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4piperidinacarboxamida; 1-[4- (Metilamino) -6- (3-piridinil) -1, 3, 5-triazin-2-il]-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4-piperidinacarboxamida;

1. [4- (Metilamino) -6- (4-piridinil) -1, 3, 5-triazin-2-il]-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4-piperidinacarboxamida;

1. {4- (Metilamino) -6-[4- (metoxi) fenil]-1, 3, 5-triazin-2-il}-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4-piperidinacarboxamida;

1. {4- (Metilamino) -6-[3- (metiloxi) fenil]-1, 3, 5-triazin-2-il}-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4-piperidinacarboxamida;

1. [4-[4- (Etoxi) fenil]-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4-piperidinacarboxamida;

1. [4- (3-Cianofenil) -6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4-piperidinacarboxamida;

1. [4- (4-Cianofenil) -6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4-piperidinacarboxamida;

1. {4- (Metilamino) -6-[4- (metilsulfonil) fenil]-1, 3, 5-triazin-2-il}-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4-pip

eridinecarboxamida;

1. [4-[4- (Etilsulfonil) fenil]-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4-piperidinacarboxamida;

1. [4- (2-Fluorofenil) -6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4-piperidinacarboxamida;

1. (4- (Metilamino) -6-{4-[ (trifluorometil) oxi]fenil}-1, 3, 5-triazin-2-il) -N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4

piperidinacarboxamida;

1. (4- (Metilamino) -6-{3-[ (trifluorometil) oxi]fenil}-1, 3, 5-triazin-2-il) -N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4

piperidinacarboxamida;

1. [4-Metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4-piperidinacarboxamida;

1. (4-Amino-6-metil-1, 3, 5-triazin-2-il) -N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4-piperidinacarboxamida 1-[4-Etil-6- (4-metil-1-piperazinil) -1, 3, 5-triazin-2-il]-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4-piperidinacarboxamida;

1. [4-Etil-6- (4-morfolinil) -1, 3, 5-triazin-2-il]-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4-piperidinacarboxamida; ;

1. (4-Amino-6-etil-1, 3, 5-triazin-2-il) -N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4-piperidinacarboxamida 1-[4-Amino-6- (1-metiletil) -1, 3, 5-triazin-2-il]-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4-piperidinacarboxamida;

1. [4-Amino-6- (2-metilpropil) -1, 3, 5-triazin-2-il]-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4-piperidinacarboxamida;

1. (4-Amino-6-fenil-1, 3, 5-triazin-2-il) -N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4-piperidinacarboxamida;

1. [4-Etil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4-piperidinacarboxamida;

N-[ (4-Clorofenil) metil]-1-[4- (metilamino) -6-fenil-1, 3, 5-triazin-2-il]-4-piperidinacarboxamida 1-[4- (Metilamino) -6-fenil-1, 3, 5-triazin-2-il]-N-[ (2, 4, 6-trimetilfenil) metil]-4-piperidinacarboxamida;

N-[ (2, 4-Diclorofenil) metil]-1-[4- (metilamino) -6-fenil-1, 3, 5-triazin-2-il]-3-piperidinacarboxamida;

1. [4- (Metilamino) -6-fenil-1, 3, 5-triazin-2-il]-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-3-piperidinacarboxamida;

1. [4- (Metilamino) -6-fenil-1, 3, 5-triazin-2-il]-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4-piperidinacarboxamida;

1. [4- (Metilamino) -6- (3-tienil) -1, 3, 5-triazin-2-il]-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4-piperidinacarboxamida;

1. [4-[4- (1, 1-Dimetiletil) fenil]-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]-N-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-4

piperidinacarboxamida;

N-{[4-ciano-2- (trifluorometil) fenil]metil}-1-[4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]-4-piperidinacarboxamida;

1. [4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]-N- ({2-[ (trifluorometil) thio]fenil}metil) -4-piperidinacarboxamida;

1. [4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]-N- ({2-[ (trifluorometil) thio]fenil}metil) -4-piperidinacarboxamida;

1. [4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]-N-{[4- (metiloxi) -2- (trifluorometil) fenil]metil}-4-piperidinacarboxamida;

N-[ (2, 4-diclorofenil) metil]-1-{4-[ (2-hidroxietil) amino]-6-metil-1, 3, 5-triazin-2-il}-4-piperidinacarboxamida;

N- ({4-bromo-2-[ (trifluorometil) oxi]fenil}metil) -1-[4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]-4-piperidinacarboxamida;

y

N-{[4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil]metil}-1-[4-metil-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il]-4-piperidinacarboxamida;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

5. un compuesto de la reivindicación 1 que es N- ({4-bromo-2-