Noribogaína para el tratamiento del dolor y la drogadicción.

Una composición farmacéutica que comprende noribogaína para uso como un agonista del receptor μ

opioideen la que dicha noribogaína se administra para el tratamiento del dolor en un paciente por administración sistémica.

Campo de la invención [0001] La presente invención se ocupa de nuevas composiciones farmacéuticas. En particular, la invención se relaciona con nuevas composiciones farmacéuticas para proporcionar analgesia que contienen el fármaco noribogaína. Las composiciones incluyen particularmente aquellas que contengan uno o más antagonistas de opioides, además de la noribogaína.

Antecedentes de la Invención [0002] La Ibogaína es un alcaloide de indol obtenido del Tabernanth iboga, un arbusto de África Occidental y es usado por personas naturales de esa región en rituales religiosos. La estructura de la ibogaína ha sido determinada y han sido divulgados procedimientos para su síntesis (véanse, Buchi, et al., J. Am. Chem. Soc. 88:3099 (1966) ; Rosenmund, et al., Chem. Ber. 108:1871 (1975) ; y Huffman, et al., J. Org. Chem. 50:1460 (1985) ) . La estructura química es como sigue:

En 1956 Salmoiraghi y Page aclararon la relación existente entre la serotonina y la ibogaína (J. Pharm. and Exp. Ther. 120 (1) :20-25 (1957) ) . Sobre el mismo tiempo Schneider publicó tres trabajos importantes: "Potentiation Action of Ibogaine on Morphine Analgesia" (Experiential 12:323-24 (1956) ) ; "Neuropharmacological Studies of Ibogaine: An Indole Alkaloid with Central Stimulant Properties" (Ann. of N.Y. Acad. Sci. 66:765-76 (1957) ) ; y “An Analysis of the Cardiovascular Action of Ibogaine HCI” (Arch. Int. Pharmacodyn. 110:92-102 (1957) ) .

Dhahir publicó una evaluación de la farmacología y toxicología de la ibogaína en su tesis doctoral, "A Comparative Study of the Toxicity of Ibogaine and Serotonin" (University Microfilms International 71-25-341, Ann Arbor, Mich.) . La tesis da una visión general de gran parte del trabajo realizado con la ibogaína.

Estudios adicionales de interés incluyen: “The Effects of Some Hallucinogens on Aggressiveness of Mice and Rats" (Kostowski, et al., Pharmacology 7:259-63 (1972) ) , "Cerebral Pharmacokinetics of Tremor-Producing Harmala and Iboga Alkaloids" (Zetler, et al., Pharmacology 7 (4) :237-248 (1972) ) , "High Affinity 3H-Serotonin Binding to Caudate: Inhibition by Hallucinogenic and Serotonergic Drugs" (Whitaker, et al., Psychopharmacology 59:1-5 (1978) ) ; "Selective Labeling Of Serotonin Receptors by d- (3H) Lysergic Acid Diethylamide in Calf Caudate" (Proc. Natl. Acad. Sci., U.S.A. 75 (12) :5783-87 (1978) ) ; y "A Common Mechanism of Lysergic Acid, Indolealkylamine and Phenethylamine Hallucinogens: Serotonergic Mediation of Behavioral Effects in Rats" (Sloviter, et al., J. Pharm. Exp. Ther. 214 (2) :231-38 (1980) ) . Dzoljic et al. han informado de más trabajo actual en "Effect of Ibogaine on Naloxone-Precipitated Withdrawal Syndrome in Chronic Morphine Dependent Rats, " (Arch. Int. Pharmacodyn., 294:64-70 (1988) ) . Bagal et al (1996) Brain Research 741 (1-2) describen la modulación por ibogaína y noribogaína de la antinocicepción inducida por morfina.

Se ha informado que la administración de Ibogaína reduce los síntomas de abstinencia relacionada con la dependencia de drogas y alivia la gran urgencia de droga en adictos. Ha sido revelado que es eficaz en el tratamiento de las dependencias resultantes de una amplia gama de drogas, incluyendo narcóticos (patente U.S. Nº 4.499.096) ; cocaína y anfetaminas (patente U.S. Nº 4.587.243) ; alcohol (patente U.S. Nº 4.857.523) ; y nicotina / tabaco (patente U.S. Nº 5.026.697) . Además se ha informado que es eficaz en pacientes adictos a múltiples drogas y combinaciones de drogas (patente U.S. Nº 5.152.994) . Entre las dependencias específicas de drogas que, según se informa, son manejables por el tratamiento con ibogaína se encuentran dependencia a la heroína, cocaína, alcohol, nicotina, cafeína, anfetamina, desoxiefedrina, metadona y sus combinaciones.

Otros agentes farmacológicos que han sido usados en el tratamiento de ciertas clases de adicción o dependencia de drogas incluyen naloxona y naltrexona. Sin embargo, estos agentes fallan en aliviar el sufrimiento a menudo grave que típicamente acompaña al proceso de abstinencia de las drogas y son en general inútiles en tratar el abuso o la adicción a drogas múltiples. Por lo tanto, el estado anterior de la técnica ha fallado en suministrar una terapia totalmente satisfactoria para la dependencia o el abuso de drogas y evidentemente son necesarios nuevos agentes y métodos.

Resumen de la invención [0008] De conformidad con la presente invención, han sido descubiertas propiedades sorprendentes e inesperadas de la noribogaína. Este compuesto se sabe que es un metabolito de ibogaína y es identificado químicamente como la 12-hidroxi-ibogamina. En particular, se encontrado que la noribogaína es útil como agente analgésico no adictivo.

Tales composiciones están convenientemente preparadas en forma de dosis unitarias, una o más dosis unitarias suministrando una cantidad terapéuticamente eficaz de ingrediente activo.

En este primer aspecto, la invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende noribogaína para uso como un agonista del receptor μ-opioide, en donde dicha noribogaína se administra para el tratamiento del dolor de un paciente por administración sistémica.

En una realización preferida, la administración es por medio de una composición farmacéutica en la que noribogaína es el único agente analgésico. En pacientes para los que los analgésicos opioides están contraindicados, la noribogaína se administra sistémicamente en una cantidad eficaz para reducir o eliminar el dolor en ausencia de cualquier terapia analgésica opioide concomitante. En cada caso, la dosificación de noribogaína administrada a un paciente debería estar entre 0, 1 y 100 mg por kg de peso corporal y, preferiblemente, entre 1 y 30 mg por kg de peso corporal

Si se desea, pueden adiministrarse a pacientes uno o más antagonistas de opioides, siendo el antagonista preferido naloxona, naltrexona o nalorfina, preferiblemente a una concentración de entre 0, 15 mg y 0, n mg por cada mg de noribogaína administrada. Aunque el método es compatible con cualquier vía de administración, la vía transdérmica se´ra en general la más conveniente.

La presente invención se dirige a una composición farmacéutica, preferentemente en forma de dosis unitarias, que comprende noribogaína y uno o más antagonistas de opioides. Cuando se administra a un paciente, una o más dosis unitarias suministran una cantidad eficaz de noribogaína y del antagonista de opioide para proporcionar analgesia. La noribogaína en general debe estar presente en estas composiciones a una concentración de entre aproximadamente 0, 1 y 20 mg/ml. Cuando la naloxona o naltrexona es usada como un antagonista de opioide en composiciones, éstas deben estar presentes en 0, 05 a 0, 5 mg por cada mg de noribogaína.

La presente invención contempla que la administración de ingredientes activos será realizada por cualquier ruta sistémica que sea conveniente y fácilmente asequible para el médico a cargo. Aunque todas las diversas rutas convencionales de administración son contempladas (por ej. transdérmica, intranasal, intramuscular, subcutánea, rectal, bucal, intravenosa, vaginal y oral) , la ruta preferente de administración es la transdérmica.

Las composiciones farmacéuticas sólidas de conformidad con la invención son preparadas por medios convencionales que usan los métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, en la técnica se conocen métodos para preparar composiciones farmacéuticas de antagonistas de opioides completamente adaptables a la preparación de composiciones de tanto la noribogaína, como de los antagonistas de opioides. se proporcionan composiciones farmacéuticas sólidas de conformidad con la presente invención en forma de dosis unitarias. Una dosis unitaria para una composición farmacéutica sólida se refiere a la cantidad de cada uno de los ingredientes activos que es administrada en cualquier entidad. Por lo tanto, la forma de dosis unitaria de una composición farmacéutica sólida hace referencia a una entidad discreta (por ej. una cápsula, pastilla, supositorio, o dispositivo de liberación sostenida del fármaco) , una o más entidades de las cuales contienen una dosis apropiada para una administración única.

Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas sólidas de conformidad con la invención son adaptables para proveer administración por las rutas transdérmica, intranasal, rectal, oral, vaginal y bucal. Sin embargo, para rutas parenterales (e.g., subcutánea, intravenosa, e intra-arterial) se proporcionan nuevas composiciones farmacéuticas líquidas de conformidad con la presente invención. Igualmente se suministran nuevas composiciones farmacéuticas líquidas apropiadas... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende noribogaína para uso como un agonista del receptor μ de opioide en la que dicha noribogaína se administra para el tratamiento del dolor en un paciente por administración sistémica.

2. Una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 1, en la que dicho dolor es un dolor nociceptivo.