NANOPARTICULAS DE SILICE PARA DIFUSION INTRACELULAR DE AGENTES BIOACTIVOS POCO SOLUBLES.
Nanopartículas de sílice para difusión intracelular de agentes bioactivos poco solubles.
La presente invención se refiere a un material nanoestructurado compuesto de nanopartículas de sílice, cuya superficie se encuentra cubierta de grupos aniónicos y un agente bioactivo unido por un enlace covalente hidrolizable y, opcionalmente, moléculas de un PEG, un agente fluorescente, un radionúcleo y/o una sustancia directora a receptores, células o tejidos específicos, unidas por enlace covalente, y su uso en el tratamiento o profilaxis de una determinada patología.
Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201030502.
Solicitante: CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTIFICAS (CSIC).
Nacionalidad solicitante: España.
Inventor/es: CORMA CANOS,AVELINO, SCHWARTZ NAVARRO,SIMO, BOTELLA ASUNCION,PABLO, QUESADA VILAR,Manuel, MUNIESA LAJARA,Carlos.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K47/48
- A61K9/16 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Aglomerados; Granulados; Microbolitas.
- C01B33/18 QUIMICA; METALURGIA. › C01 QUIMICA INORGANICA. › C01B ELEMENTOS NO METALICOS; SUS COMPUESTOS (procesos de fermentación o procesos que utilizan enzimas para la preparación de elementos o de compuestos inorgánicos excepto anhídrido carbónico C12P 3/00; producción de elementos no metálicos o de compuestos inorgánicos por electrólisis o electroforesis C25B). › C01B 33/00 Silicio; Sus compuestos (C01B 21/00, C01B 23/00 tienen prioridad; persilicatos C01B 15/14; carburos C01B 32/956). › Preparación de sílice finamente dividida ni bajo forma de sol ni bajo forma de gel; Tratamiento posterior de esta sílice (tratamiento para mejorar las propiedades de pigmentación o carga C09C).
PDF original: ES-2366841_A1.pdf
Fragmento de la descripción:
Nanopartículas de sílice para difusión intracelular de agentes bioactivos poco solubles.
Campo técnico de la invención
La presente invención se enmarca dentro de las aplicaciones de las nanopartículas de sílice para nanotecnología y biotecnología. La reducida solubilidad de numerosos agentes bioactivos complica su difusión en fluidos biológicos, lo que limita su actividad terapéutica. La unión de una molécula bioactiva mediante un enlace covalente hidrolizable a una nanopartícula de sílice cuya superficie se encuentra modificada con grupos aniónicos, mejora la solubilidad y reduce su toxicidad in vitro e in vivo, a la vez que favorece la acumulación de la molécula bioactiva en tejidos patógenos por el efecto de permeabilidad de mejora y conservación (EPR).
Estado de la técnica anterior a la invención
La camptotecina (20(S)-camptotecina; CPT) es un derivado de la quinolina con amplio espectro de actividad antitumoral en modelos animales (Ann. Oncol. 1997, 8, 837-855; Rothenberg, M.L.). La forma lactona es esencial para la actividad terapéutica. Por el contrario, la apertura del anillo de lactona origina el correspondiente carboxilato, el cual resulta inactivo. Desafortunadamente, la solubilidad de la lactona en medio acuoso es muy reducida, mientras que el carboxilato está favorecido a pH fisiológico.
La sustitución en posición 20-OH de la CPT estabiliza el anillo de lactona. Así, se ha unido CPT a través de este punto (20-OH) a polímeros solubles en agua como el poli(etilenglicol), poli-N-(2-hidroxipropil)meta-crilamida y ácido poli-L-glutámico. Sin embargo, sólo en determinados casos estos conjugados han permitido solubilizar la forma bioactiva del agente terapéutico, así como la preparación de formulaciones que liberen de forma controlada el fármaco, evitando complicaciones asociadas con una elevada concentración sistémica del mismo.
En la patente WO2004/022099 2004; Cheng, J.; Davis, M.E.; Khin, K.T., se presenta un nuevo tipo de composición farmacéutica basada en polímeros de ciclodextrinas, capaces de transportar pequeñas moléculas con actividad terapéutica, como la CPT. Estos polímeros conjugados son solubles en agua y biocompatibles, y pueden incorporar la CPT. No obstante, en un estudio paralelo (Bioconjugate Chem. 2003, 14, 1007-1017; Cheng, J.; Khin, K.T.; Jensen, G.S.; Liu A.; Davis, M.D.) los mismos autores indican que el tiempo de vida media del polímero con CPT es inferior a 2 h en plasma humano, esto es, en menos de 2 h libera el 50% de la carga de fármaco antitumoral transportada, lo que puede limitar considerablemente su utilización en organismos vivos, ya que se reduce la posibilidad de acumulación de la droga en el tumor por efecto EPR.
La patente WO2009/078924 2009, Liong, M.; Lu, J.; Tamanoi, F.; Zink, J.I.) describe un material basado en nanopartículas de sílice mesoporosa cuya superficie se encuentra cubierta de grupos aniónicos que confieren carácter hidrofílico a las estructuras submicrónicas, a la vez que provocan la aparición de fuerzas electrostáticas repulsivas entre partículas que permiten la preparación de coloides estables en medio acuoso. En el interior de los poros del material se puede incorporar moléculas con actividad biológica, como la CPT y el paclitaxel. Estos se liberarían por simple difusión molecular a través de los poros. Esta difusión ocurrirá en su mayor parte en el plasma, produciéndose la liberación prematura del agente terapéutico. La principal limitación de este sistema es el escaso control sobre la liberación de los agentes farmacológicos, así como la ausencia de estímulos específicos que provoquen dicha liberación en los objetivos terapéuticos.
Todo lo anterior conduce a la necesidad de desarrollar nuevos sistemas para el transporte y liberación de sustancias bioactivas de baja solubilidad en fluidos biológicos, como CPT, paclitaxel y doxorrubicina, que reúnan las siguientes propiedades: i) Biocompatibilidad, es decir, no provocar respuesta inmune inespecífica o específica; ii) Estricto control de la liberación del fármaco en función de un determinado estímulo fisiológico, p.e., la actividad de una enzima intracelular, un cambio de pH o la acción de sustancias reductoras intracelulares; iii) Estabilidad en plasma humano, evitando la liberación prematura del agente terapéutico antes de alcanzar los tejidos diana; iv) Elevada capacidad de carga y transporte de las moléculas terapéuticas, lo que permite alcanzar valores de DE50 con cantidades bajas del preparado farmacéutico.
En nuestro caso, hemos encontrado que, sorprendentemente, nanopartículas de sílice modificadas a las que se une el agente bioactivo mediante unión covalente y que disponen de un grupo químico capaz de hidrolizarse y liberar el fármaco bajo la acción de enzimas intracelulares, resultan extraordinariamente estables en plasma, liberándose muy preferentemente en el citosol de las células objetivo.
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a un material nanoestructurado basado en sílice que contiene agentes bioactivos y su utilización en aplicaciones biomédicas, por ejemplo, imagen, diagnóstico, tratamiento o profilaxis de una patología.
Un objeto de la presente invención es un material nanoestructurado que comprende al menos dos componentes:
- Un soporte inorgánico, que comprende nanopartículas de sílice cuya superficie se encuentra cubierta de grupos aniónicos terminales, y
- Un agente bioactivo unido por enlace covalente a un grupo aniónico terminal de la superficie del soporte inorgánico.
Según la presente invención, la sílice puede ser porosa o no porosa.
Una realización particular adicional de la presente invención es un material nanoestructurado que comprende al menos dos componentes:
- Un soporte inorgánico, que comprende nanopartículas de sílice no estructurada y no porosa, cuya superficie se encuentra cubierta de grupos aniónicos terminales, y
- Un agente bioactivo unido por enlace covalente a un grupo aniónico terminal de la superficie del soporte inorgánico.
Según otra realización particular adicional el material es un material nanoestructurado que comprende al menos dos componentes:
- Un soporte inorgánico, que comprende nanopartículas de sílice no estructurada y porosa, con diámetro de poro comprendido entre 1 y 100 nm, cuya superficie se encuentra cubierta de grupos aniónicos terminales, y
- Un agente bioactivo unido por enlace covalente a un grupo aniónico terminal de la superficie del soporte inorgánico.
Otra realización particular adicional de la presente invención es un material nanoestructurado que comprende al menos dos componentes:
- Un soporte inorgánico, que comprende nanopartículas de sílice estructurada y porosa, con diámetro de poro comprendido entre 1 y 30 nm. Preferentemente dicho soporte es mesoporoso y la superficie se encuentra cubierta de grupos aniónicos terminales, y
- Un agente bioactivo unido por enlace covalente a un grupo aniónico terminal de la superficie del soporte inorgánico.
Otra realización particular adicional de la presente invención es un material nanoestructurado que comprende nanopartículas de sílice estructurada y porosa y presenta orden a larga distancia. Preferentemente, según esta realización, el diámetro de poro está comprendido entre 1 y 30 nm. De modo más preferente aún, el material puede presentar una estructura tipo MCM-41, MCM-48, MCM-50, FSM-16, HMS, KIT-1, MSU-1, MSU-2, MSU-3, MSU-V, SBA-1, SBA-2, SBA-3, SBA-8, SBA-11, SBA-12, SBA-14, SBA-15, SBA-16, STAC-1, Mα y PCH.
Cuando la matriz de sílice es estructurada y porosa, la distancia centro de poro a centro de poro en la matriz puede estar comprendida entre 3,4 y 4,2 nm, y el espesor de la pared oscila entre 1 y 2 nm.
En el material de la presente invención las nanopartículas de sílice pueden presentar forma esférica, hexagonal o alargada, preferentemente esférica.
Según la presente invención las nanopartículas de sílice pueden presentar un diámetro medio comprendido entre 5 y 500 nm, preferentemente, entre 5 y 200 nm.
Según una realización particular de la presente invención, el agente bioactivo del material es una molécula terapéutica unida por enlace covalente a un grupo aniónico terminal de la superficie del soporte inorgánico.
En el material de la... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un material nanoestructurado caracterizado porque comprende al menos:
2. Un material nanoestructurado según la reivindicación 1, caracterizado porque la sílice es no estructurada y no porosa.
3. Un material nanoestructurado según la reivindicación 1, caracterizado porque la sílice es no estructurada y porosa, con diámetro de poro comprendido entre 1 y 100 nm.
4. Un material nanoestructurado según la reivindicación 1, caracterizado porque la sílice es estructurada y porosa, con diámetro de poro comprendido entre 1 y 30 nm.
5. Un material nanoestructurado según la reivindicación 4, caracterizado porque presente orden a larga distancia y cuya estructura está seleccionada entre MCM-41, MCM-48, MCM-50, FSM-16, HMS, KIT-1, MSU-1, MSU-2, MSU-3, MSU-V, SBA-1, SBA-2, SBA-3, SBA-8, SBA-11, SBA-12, SBA-14, SBA-15, SBA-16, STAC-1, Mα y PCH.
6. Un material nanoestructurado según la reivindicación 5, caracterizado porque la distancia centro de poro a centro de poro en la matriz está comprendida entre 3,4 y 4,2 nm, y el espesor de la pared oscila entre 1 y 2 nm.
7. Un material nanoestructurado según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque las nanopartículas de sílice presenta una forma seleccionada entre esférica, hexagonal o alargada.
8. Un material nanoestructurado según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque las nanopartículas de sílice presentan un diámetro medio comprendido entre 5 y 500 nm.
9. Un material nanoestructurado según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el agente bioactivo es al menos una molécula terapéutica.
10. Un material nanoestructurado según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque los grupos aniónicos terminales son grupos carboxilato.
11. Un material nanoestructurado según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el enlace covalente es un enlace bio-hidrolizable seleccionado entre un éster, amido, carbamato o carbonato.
12. Un material nanoestructurado según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el agente bioactivo se une a un grupo aniónico terminal a través de un ligando orgánico.
13. Un material nanoestructurado según la reivindicación 12, caracterizado porque el ligando orgánico está seleccionado entre un aminoácido o un oligopéptido.
14. Un material nanoestructurado según la reivindicación 9, caracterizado porque la molécula terapéutica está seleccionada entre al menos una molécula pequeña, una macromolécula, un anticuerpo, un péptido, una proteína, una enzima, un ácido nucleico, un polímero orgánico, un derivado de estos que comprende un ligando orgánico o combinaciones de los mismos.
15. Un material nanoestructurado según la reivindicación 14, caracterizado porque la molécula terapéutica es pequeña e hidrofóbica.
16. Un material nanoestructurado según la reivindicación 15, caracterizado porque la molécula terapéutica está seleccionada entre un antitumoral, un antibiótico, un antimicótico o un antiviral o un derivado de estos que incorpore un ligando orgánico.
17. Un material nanoestructurado según la reivindicación 16, caracterizado porque la molécula terapéutica es CPT o un derivado de esta que además incorpora un ligando orgánico.
18. Un material nanoestructurado según la reivindicación 17, caracterizado porque el ligando orgánico es glicina.
19. Un material nanoestructurado según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la concentración del agente bioactivo oscila entre el 0,1 y el 40% en peso.
20. Un material nanoestructurado según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque comprende además una molécula de un PEG unida por enlace covalente.
21. Un material nanoestructurado según la reivindicación 20, caracterizado porque el peso molecular de la molécula de PEG oscila entre 200 y 20.000 Da y su concentración oscila entre el 1 y el 30% en peso.
22. Un material nanoestructurado según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque comprende además una molécula de un agente fluorescente, unida por enlace covalente, seleccionado entre 5-amino fluoresceina, fluoresceina isotiocianato, NHS-fluoresceina, rodamina B isotiocianato, tetrametilrodamina B isotiocianato, NHS-Cy5 y/o NHS-Cy5.5 o un derivado de estos que incorpore un ligando orgánico.
23. Un material nanoestructurado según la reivindicación 22, caracterizado porque la concentración del agente fluorescente oscila entre el 0,01 y el 10% en peso.
24. Un material nanoestructurado según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque comprende además un radionúcleo de 18F unido por enlace covalente a la matriz inorgánica.
25. Un material nanoestructurado según la reivindicación 24, caracterizado porque la concentración del radionúcleo de 18F oscila entre el 0,0001 y el 1% en peso.
26. Un material nanoestructurado según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque comprende además una molécula directora a receptores específicos, células o tejidos, unida por enlace covalente, seleccionada entre proteínas, carbohidratos, lípidos, ácidos nucleicos y pequeñas moléculas seleccionadas entre hormonas y análogos hormonales, vitaminas, co-factores enzimáticos y metabolitos de la síntesis de proteínas, o un derivado de estos que incorpore un ligando orgánico.
27. Uso de un material nanoestructurado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, para la elaboración de un medicamento.
28. Uso de un material nanoestructurado según la reivindicación 27, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una patología caracterizado porque dicha patología está seleccionada entre una infección viral, infección fúngica, infección bacteriana o tumor.
29. Uso de un material nanoestructurado según la reivindicación 27, caracterizado porque el material está en forma adaptada para su administración vía oral, parenteral, respiratoria, transdérmica o por inyección directa en la zona lesionada.
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