N-[3-bromo-4-(3-[18F]fluoropropoxi)-bencil]-guandina para la formación de imágenes de la inervación cardíaca.

Un compuesto para uso como un agente formador de imágenes que tiene la siguiente estructura: **Fórmula**

N-[3-Bromo-4- (3-[18F]fluoropropoxi) -bencil]-guanidina para la formación de imágenes de la inervación cardíaca

CAMPO DE LA INVENCIÓN

Se describen nuevos compuestos que encuentran uso como agentes formadores de imágenes con aplicaciones de medicina nuclear (por ejemplo, formación de imágenes mediante PET y formación de imágenes mediante SPECT) . También se proporcionan métodos para usar los compuestos para formar imágenes de la inervación cardíaca.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La insuficiencia cardíaca (HF) es una afección que afecta cada año a cada vez más personas. Esta afección se define como la etapa final habitual de muchas cardiopatías frecuentes (por ejemplo infarto de miocardio, sobrecarga de presión, sobrecarga de volumen, miocarditis vírica, cardiomiopatía tóxica) , y se caracteriza por una progresión implacable. Se sospecha que el daño miocárdico resultante de tales sucesos, junto con la activación neurohormonal y citocínica, es la causa de la remodelación de la cámara del corazón, una fase inicial de HF. El diagnóstico temprano de HF es difícil debido a que el proceso de remodelación precede al desarrollo de síntomas en meses o incluso años. Los ensayos actuales de diagnóstico (por ejemplo ecocardiograma bidimensional acoplado con estudios de flujo Doppler) sólo revelan cambios en el corazón en las etapas tardías de la enfermedad. Hasta la fecha, no existe cura para la HF. El diagnóstico temprano es un factor clave para lograr un buen pronóstico y manejo de esta enfermedad.

Un agente formador de imágenes que identificara pacientes con HF temprana permitiría el tratamiento inmediato y mejoras del estilo de vida para aquellos que viven con esta enfermedad. En el pasado, los investigadores han investigado una variedad de marcadores biológicos encontrados en HF para desarrollar métodos para la detección de etapas tempranas de HF. Se encontró que el sistema nervioso simpático cardíaco (CSNS) , que es parte del sistema nervioso autónomo, es uno de los marcadores biológicos de interés.

El sistema nervioso autónomo, que desempeña un papel crucial regulando la función cardíaca, consiste en el CSNS y el sistema nervioso parasimpático cardíaco (CPNS) . En las dos ramas de las inervaciones autónomas cardíacas, el CSNS y el CPNS, las neuronas simpáticas postgangliónicas se comunican entre sí vía el neurotransmisor norepinefrina (NE) . Estas dos ramas trabajan opuestamente entre sí en el corazón de una forma muy ajustada. De este modo, el estímulo al sistema nervioso simpático provoca una mayor contractibilidad, aceleración del ritmo cardíaco y conducción, que está mediada por la acción de NE sobre adrenorreceptores !1 postsinápticos. Por otro lado, la estimulación de los nervios parasimpáticos conduce a una disminución en el ritmo cardíaco y en laconducción. Ésta está mediada por la acción de acetilcolina sobre receptores de acetilcolina muscarínicos M2 postsinápticos.

NE es el neurotransmisor de neuronas simpáticas postgangliónicas. La NE se almacena en vesículas en las neuronas y es liberada por exocitosis mediada por Ca+2 en la hendidura sináptica con la despolarización nerviosa. La mayoría de la norepirefrina liberada se devuelve a la neurona mediante el transportador de norepinefrina (NET; también conocido como mecanismo “Uptake-1”) y se vuelve a empaquetar en vesículas de almacenamiento mediante el transportador de monoamina vesicular (VMAT) . La cantidad restante de NE en la hendidura sináptica se une a adrenorreceptores !1 postsinápticos que controlan la contractibilidad cardíaca, la aceleración del ritmo cardíaco y la conducción cardíaca. Las concentraciones tisulares de NE en el corazón normal son consideradas generalmente como marcadores fiables de la densidad de nervios simpáticos regionales, que están uniformemente distribuidos por todo el corazón.

Las anormalidades en la inervación cardíaca se han visto envueltas en la patofisiología de muchas cardiopatías, incluyendo muerte cardíaca repentina, insuficiencia cardíaca congestiva, neuropatía autónoma diabética, isquemia del miocardio y arritmias cardíacas. La insuficiencia cardíaca se caracteriza por un estado hiperadrenérgico mediante el cual se produce mayores niveles sistémicos de NE y mayor derrame local de catecolaminas. Se ha documentado que hay una reducción en la densidad o función de uptake-1 cardíaca en muestras de tejidos tanto de pacientes humanos como de modelos animales, lo cual puede ser la razón para la cantidad incrementada de NE sistémica observada en tejido del miocardio. Por lo tanto, es muy deseable el desarrollo de métodos para evaluar cambios fisiológicos de uptake-1 de NE en el miocardio.

Como se describe en la Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos nº 20060127309, la formación de imágenes mediante radionúclidos médicos (por ejemplo, medicina nuclear) es un componente clave de la práctica médica moderna. Esta metodología implica la administración, típicamente mediante inyección, de cantidades trazadoras de una sustancia radioactiva (por ejemplo, agentes radiotrazadores, agentes radioterapéuticos, y agentes radiofarmacéuticos) , que se localiza subsiguientemente en el cuerpo de una manera dependiente de la función fisiológica del órgano o sistema tisular que se estudia. Las emisiones de radiotrazadores, muy habitualmente fotones gamma, se llevan a imágenes con un detector fuera del cuerpo, creando un mapa de la distribución del radiotrazador en el cuerpo. Cuando se interpretan mediante un médico apropiadamente entrenado, estas imágenes proporcionan información de gran valor en el diagnóstico y tratamiento clínicos de la enfermedad. Las aplicaciones típicas de esta tecnología incluyen la detección de arteriopatía coronaria (por ejemplo, barrido de talio) y la detección de la

implicación cancerosa de huesos (por ejemplo, barrido óseo) . El grueso de la formación de imágenes clínicas mediante radionúclidos se lleva a cabo usando radiotrazadores que emiten radiación gamma y detectores conocidos como “cámaras gamma”.

Los avances recientes en formación de imágenes para diagnóstico, tales como formación de imágenes mediante resonancia magnética (MRI) , tomografía computarizada (CT) , tomografía computarizada de emisión de fotones individuales (SPECT) , y tomografía de emisión de positrones (PET) han provocado un impacto significativo en cardiología, neurología, oncología, y radiología. Aunque estos métodos de diagnóstico emplean diferentes técnicas y producen diferentes tipos de información anatómica y funcional, esta información es a menudo complementaria en el proceso de diagnóstico. Hablando de forma general, PET usa agentes formadores de imágenes marcados con los emisores positrónicos tales como 18F, 11C, 13N y 15O, 75Br, 76Br y 124I. SPECT usa agentes formadores de imágenes marcados con los emisores de fotones individuales tales como 201TI, 99Tc, 123I, y 131I.

Los compuestos a base de glucosa y a base de aminoácidos también se han usado como agentes formadores de imágenes. Los compuestos a base de aminoácidos son más útiles analizando células tumorales, debido a su captación más rápida e incorporación en la síntesis proteica. De los compuestos a base de aminoácidos, se han usado con éxito los compuestos que contienen 11C y 18F. Los aminoácidos radiomarcados que contienen 11C, adecuados para la formación de imágenes incluyen, por ejemplo, L-[1-11C]leucina, L-[1-11C]tirosina, L-[metil11C]metionina y L-[1-11C]metionina.

Los barridos de PET implican la detección de rayos gamma en forma de fotones de aniquilación procedentes de isótopos radioactivos que emiten positrones de vida corta, incluyendo, pero sin limitarse a, 18F con un período de 11C

semidesintegración de aproximadamente 110 minutos, con un período de semidesintegración de aproximadamente 20 minutos, 13N con un período de semidesintegración de aproximadamente 10 minutos, y 15O con un período de semidesintegración de aproximadamente 2 minutos, usando el método de coincidencia. Para estudios de formación de imágenes mediante PET de la inervación simpática cardíaca, los compuestos marcados con carbono-11 (11C) , tales como [11C]meta-hidroxiefedrina (HED) , se usan frecuentemente en los centros principales de PET que tienen ciclotrones propios e instalaciones de radioquímica. Recientemente, el mercado de la medicina nuclear ha visto un incremento sustancial de centros formadores de imágenes mediante PET independientes que no tienen ciclotrones. Estas instalaciones de tipo satélite usan típicamente 2-[18F]fluoro-2-desoxiD-glucosa (FDG) para la formación de imágenes de tumores cancerosos mediante PET.

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1. Un compuesto para uso como un agente formador de imágenes que tiene la siguiente estructura:

2. Sal de hidrocloruro de un compuesto de la reivindicación 1, de la estructura: hidrocloruro de N-[3-bromo-4- (35 [18F]fluoropropoxi) -bencil]-guanidina.

3. Un método para formar imágenes de la inervación cardíaca, que comprende las etapas de: administrar a un paciente una cantidad eficaz del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores; detectar la radiación emitida por dicho compuesto; y formar una imagen a partir de ello.

4. Una composición para formar imágenes que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 10 1 ó 2, y uno o más excipientes.

Figura 1: Imágenes cardíacas de eje corto y eje largo representativas con RP1190-18 en un primate no humano. Estas imágenes se adquirieron durant.

4. 60 min. tras la inyección, y se corrigieron en el decaimiento. El miocardio se definió con actividad relativamente elevada en el pulmón.

Figura 2: Imágenes cardíacas de eje corto y eje largo representativas con RP1195-18 en un primate no humano. Estas imágenes se adquirieron durant.

4. 60 min. tras la inyección, y se corrigieron en el decaimiento. El miocardio se definió claramente con interferencia mínima de fondo del pulmón y del hígado.