Moduladores de receptores opioides.

Un compuesto de Fórmula (I) **Fórmula**

en el que:

R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno,

alquilo C1-6, cicloalquilo, heterociclilo, arilalquilo (C1-6) y heteroarilalquilo (C1-6); en la que cuando R1 es fenilalquilo (C1-6), el fenilo está opcionalmente condensado a un heterociclilo o cicloalquilo; en la que cuando R1 es alquilo C1-2, dicho alquilo C1-2 está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste de alcoxi C1-6, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino C1-6, (alquil C1-6)2amino, trifluorometilo y carboxi;

y adicionalmente, en la que cuando R1 es alquilo C3-6, dicho alquilo C3-6 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C1-6, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino C1-6, (alquil C1-6)2amino, trifluorometilo y carboxi; en la que el cicloalquilo y el heterociclilo de alquilo C1-2 y alquilo C3-6 están opcionalmente sustituidos con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, hidroxi, ciano, amino, alquilamino C1-6, (alquil C1-6)2amino, trifluorometilo, carboxi, arilalcoxicarbonilo (C1- 6), alcoxicarbonilo C1-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, (alquil C1-6)2aminocarbonilo y aminosulfonilo; además, en la que el cicloalquilo y el heterociclilo de R1 están opcionalmente sustituidos con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, hidroxi, ciano, amino, alquilamino C1-6, (alquil C1-6)2amino, trifluorometilo, carboxi, arilalcoxicarbonilo (C1-6), alcoxicarbonilo C1-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, (alquil C1-6)2aminocarbonilo y aminosulfonilo; además, en la que la porción de arilo y heteroarilo de los sustituyentes R1 arilalquilo (C1-6) y heteroarilalquilo (C1-6), está opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes R11 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6; hidroxialquilo (C1-6); alcoxi C1-6; aril C6-10-alquilo (C1-6); aril C6-10-alcoxi (C1-6); arilo C6-10; heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y carboxi; cicloalquilo; heterociclilo; ariloxi C6-10; heteroariloxi; cicloalquiloxi; heterocicliloxi; amino; alquilamino C1-6; (alquil C1-6)2amino; cicloalquilaminocarbonilo C3-6; hidroxialquilaminocarbonilo (C1-6); arilaminocarbonilo C6-10 en la que arilo C6-10 está opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo C1-4; heterociclilcarbonilo; carboxi; alcoxicarbonilo C1-6; alcoxicarboniloxi C1-6; alquilcarbonilo C1-6; alquilcarbonilamino C1-6; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo C1-6; ( a l q u i l C1-6)2aminocarbonilo; ciano; halógeno; trifluorometilo; trifluorometoxi; e hidroxi.

Moduladores de receptores opioides.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a nuevos moduladores de receptores opioides de Fórmula (I) . La invención se refiere adicionalmente a procedimientos para preparar tales compuestos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en el tratamiento de trastornos modulados por opioides.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los receptores opioides se identificaron a mediados de los años 70 y se categorizaron rápidamente en tres subconjuntos de receptores (mu, delta y kappa) . Más recientemente los tres tipos originales de receptores se han dividido adicionalmente en subtipos. También se sabe que la familia de los receptores opioides son miembros de la superfamilia de receptores acoplados a proteína (GPCR) . Son más pertinentes fisiológicamente los hechos bien establecidos de que los receptores opioides se encuentran a lo largo del sistema nervioso periférico y central de muchas especies de mamífero, incluyendo seres humanos, y que la modulación de los receptores respectivos pueden inducir numerosos, aunque diferentes, efectos biológicos, tanto deseables como indeseables (D. S. Fries, "Analgesics", en Principles of Medicinal Chemistr y , 4ª ed.; W. O. Foye, T. L. Lemke, y D. A. Williams, Eds.; Williams y Wilkins: Baltimore, Md., 1995; pág. 247-269; J. V. Aldrich, "Analgesics", Burger’s Medicinal Chemistr y and Drug Discover y , 5ª Edición, Volumen 3: Therapeutic Agents, John Wiley & Sons, Inc., 1996, pág. 321-441) . En la mayor parte de la bibliografía actual, se ha indicado la probabilidad de heterodimerización de las subclases de receptores opioides, con respuestas fisiológicas respectivas aún indeterminadas (Pierre J. M. Riviere y Jean-Louis Junien, "Opioid receptors: Targets for new gastrointestinal drug development", Drug Development 2000, pág. 203-238) .

Un par de biológicos identificados para moduladores opioides han conducido a muchos agentes medicinales útiles. Son más significativos los muchos moduladores agonistas de opioides mu que actúan de forma central comercializados como agentes analgésicos para atenuar el dolor (por ejemplo, morfina) , así como agonistas de mu que actúan de forma periférica para regular la motilidad (por ejemplo, loperamida) . Actualmente, se continúan estudios clínicos para evaluar la utilidad medicinal de moduladores de delta, mu y kappa selectivos, así como compuestos que poseen modulación subtipo combinada. Se prevé que tales exploraciones pueden conducir a agentes con nuevas utilidades o agentes con efectos secundarios adversos minimizados en relación con agentes actualmente disponibles (los ejemplos de efectos secundarios para la morfina incluyen estreñimiento, depresión respiratoria y potencial adicción) . Algunas nuevas áreas GI en las que se evalúan actualmente moduladores opioides mixtos o selectivos incluyen tratamiento potencial para diversos síndromes diarreicos, trastornos de motilidad (íleo post-operatorio, estreñimiento) y dolor visceral (dolor post-operatorio, síndrome del intestino irritable y trastornos inflamatorios del intestino) (Pierre J. M. Riviere y Jean-Louis Junien, "Opioid receptors: Targets for new gastrointestinal drug development" Drug Development, 2000, pág. 203-238) .

Aproximadamente a la vez que se identificaron los receptores opioides, se identificaron las encefalinas como un conjunto de ligandos opioides endógenos (D. S. Fries, "Analgesics", en Principles of Medicinal Chemistr y , 4ª ed.; W. O. Foye; T. L. Lemke, y D. A. Williams, Eds.; Williams y Wilkins: Baltimore, Md., 1995; pág. 247-269) . Schiller descubrió que truncar las encefalinas pentapeptídicas originales a dipéptidos simplificados producía una serie de compuestos que mantenían la actividad opioide (Schiller, P. documento WO 96/06855) . Sin embargo un inconveniente potencial citado para tales compuestos es la probabilidad de su inestabilidad inherente (P. W. Schiller y col., Int. J. Pept. Protein Res. 1993, 41 (3) , pág. 313-316) .

Más recientemente, se desveló una serie de seudopéptidos opioides que contienen núcleos heteroaromáticos o heteroalifáticos, sin embargo se ha indicado que esta serie muestra un perfil funcional diferente al descrito en los trabajos de Schiller (L. H. Lazarus y col., Peptides 2000, 21, pág. 1663-1671)

Más recientemente, se han presentado trabajos en torno a estructuras relacionadas con la morfina por Wentland, y col., en los que se prepararon derivados carboxamido de morfina y sus análogos (M. P. Wentland y col., Biorg. Med. Chem. Letters 2001, 11, pág. 1717-1721; M. P. Wentland y col., Biorg. Med. Chem. Letters 2001, 11, pág. 623-626) . Wentland descubrió que una sustitución del resto fenol de estructuras relacionadas con morfina con una carboxamida primaria conducía a desde actividades iguales hasta actividades reducidas 40 veces, dependiendo del receptor opioide y la carboxamida. También se reveló que cualquier N-sustitución adicional en la carboxamida disminuía significativamente la actividad de unión deseada.

Los compuestos de la presente invención no se han desvelado previamente y se cree que proporcionan ventajas frente a compuestos relacionados proporcionando perfiles farmacológicos mejorados.

Los moduladores, agonistas o antagonistas de receptores opioides son útiles en el tratamiento y prevención de diversas patologías de mamíferos, por ejemplo dolor y trastornos gastrointestinales tales como síndromes diarreicos, trastornos de motilidad incluyendo íleo post-operatorio y estreñimiento y dolor visceral incluyendo dolor post-operatorio, síndrome del intestino irritable y trastornos inflamatorios del intestino.

La WO 03/033486 divulga derivados de 4-fenil-4[1H-imidazol-2-il]-piperidina, procesos para su preparación y su uso en medicina, en particular como agonistas d-opioides no-péptidos para el uso en el tratamiento de varias condiciones de dolor.

La EP-A-1 055 665 divulga compuestos de la fórmula mostrada a continuación, donde R1, R2, R3, X e Y se definen en la presente, y su uso para tratar trastornos neurológicos y gastrointestinales.

Es un objeto de la presente invención proporcionar moduladores de receptores opioides. Es un objeto adicional de la invención proporcionar agonistas de receptores opioides y antagonistas de receptores opioides. Es un objeto de la presente invención proporcionar ligandos de receptores opioides que son selectivos para cada tipo de receptor opioide, mu, delta y kappa. Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar ligandos de receptores opioides que modulan dos o tres tipos de receptor opioide, mu, delta y kappa, simultáneamente. Es un objeto de la invención proporcionar ciertos compuestos presentes que también son útiles como intermedios en la preparación de nuevos moduladores de receptores opioides Es también un objeto de la invención el proporcionar compuestos para el uso en un método de tratar o aliviar una condición mediada por un receptor opioide. Y, es un objeto de la invención proporcionar una composición farmacéutica útil que comprende un compuesto de la presente invención útil como un modulador de receptores opioides.

SUMARIO DE LA INVENCION

La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (I)

en el que: R1 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, heterociclilo, arilalquilo (C1-6) y heteroarilalquilo (C1-6) ; en el que cuando R1 es fenilalquilo (C1-6) , el fenilo está opcionalmente fusionado a un heterociclilo o cicloalquilo; en el que cuando R1 es alquilo C1-2, dicho alquilo C1-2 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de alcoxi C1-6, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, ciano, amino alquilamino C1-6, amino alquilo C1-6) 2, trifluorometilo, y carboxi; y además, en el que cuando R1 es alquilo C3-6, dicho alquilo C3-6, está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente de alcoxi C1-6, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino C1-6, amino (alquilo C1-6) 2, trifluorometilo, y carboxi; en el que el cicloalquilo y el heterociclilo del alquilo C1-2 y el alquilo C3-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo C1-6, hidroxialquilo (C1-6) , alcoxi C1-6, hidroxi, ciano, amino, alquilamino C1-6, amino (alquiloC1-6) 2, trifluorometilo, carboxi, alcoxicarbonil arilo (C16) , alcoxicarbonil C1-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, aminocarbonilo (alquilo C1-6) 2, y aminosulfonilo; además, en el que el cicloalquilo y el heterociclilo del R1 están opcionalmente sustituidos con... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula (I)

en el que:

R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, heterociclilo, arilalquilo (C1-6) y heteroarilalquilo (C1-6) ; en la que cuando R1 es fenilalquilo (C1-6) , el fenilo está opcionalmente condensado a un heterociclilo o cicloalquilo; en la que cuando R1 es alquilo C1-2, dicho alquilo C1-2 está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste de alcoxi C1-6, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino C1-6, (alquil C1-6) 2amino, trifluorometilo y carboxi; y adicionalmente, en la que cuando R1 es alquilo C3-6, dicho alquilo C3-6 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C1-6, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino C1-6, (alquil C1-6) 2amino, trifluorometilo y carboxi; en la que el cicloalquilo y el heterociclilo de alquilo C1-2 y alquilo C3-6 están opcionalmente sustituidos con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, hidroxialquilo (C1-6) , alcoxi C1-6, hidroxi, ciano, amino, alquilamino C1-6, (alquil C1-6) 2amino, trifluorometilo, carboxi, arilalcoxicarbonilo (C16) , alcoxicarbonilo C1-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, (alquil C1-6) 2aminocarbonilo y aminosulfonilo; además, en la que el cicloalquilo y el heterociclilo de R1 están opcionalmente sustituidos con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, hidroxialquilo (C1-6) , alcoxi C1-6, hidroxi, ciano, amino, alquilamino C1-6, (alquil C1-6) 2amino, trifluorometilo, carboxi, arilalcoxicarbonilo (C1-6) , alcoxicarbonilo C1-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, (alquil C1-6) 2aminocarbonilo y aminosulfonilo; además, en la que la porción de arilo y heteroarilo de los sustituyentes R1 arilalquilo (C1-6) y heteroarilalquilo (C1-6) , está opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes R11 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6; hidroxialquilo (C1-6) ; alcoxi C1-6; aril C6-10-alquilo (C1-6) ; aril C6-10-alcoxi (C1-6) ; arilo C6-10; heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y carboxi; cicloalquilo; heterociclilo; ariloxi C6-10; heteroariloxi; cicloalquiloxi; heterocicliloxi; amino; alquilamino C1-6; (alquil C1-6) 2amino; cicloalquilaminocarbonilo C3-6; hidroxialquilaminocarbonilo (C1-6) ; arilaminocarbonilo C6-10 en la que arilo C6-10 está opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo C1-4; heterociclilcarbonilo; carboxi; alcoxicarbonilo C1-6; alcoxicarboniloxi C1-6; alquilcarbonilo C1-6; alquilcarbonilamino C1-6; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo C1-6; (alquil C1-6) 2aminocarbonilo; ciano; halógeno; trifluorometilo; trifluorometoxi; e hidroxi; con la condición de que no más de un sustituyente R11 se seleccione entre el grupo que consiste en aril C6-10-alquilo (C1-6) ; aril C6-10-alcoxi (C1-6) ; arilo C6-10; heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y carboxi; cicloalquilo; heterociclilo; ariloxi C6-10; heteroariloxi; cicloalquiloxi; arilaminocarbonilo C6-10 en la que arilo C6-10 está opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo C1-4; heterociclilcarbonilo y heterocicliloxi; R2 es hidrógeno, alquilo C1-8, hidroxialquilo (C1-8) , aril C6-10-alcoxi (C1-6) -alquilo (C1-6) o aril C6-10-alquilo (C1-8) ; en la que el grupo arilo C6-10 en los sustituyentes que contienen arilo C6-10 de R2 están opcionalmente sustituidos con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxi, amino, alquilamino C1-6, (alquil C1-6) 2amino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, (alquil C16) 2aminocarbonilo, ciano, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo y trifluorometoxi; y, en la que los sustituyentes alquilo C1-6 y alcoxi C1-6 de arilo están opcionalmente sustituidos con hidroxi, amino, alquilamino C1-6, (alquil C1-6) 2amino o arilo; A es seleccionado del grupo consistente del sistema de anillos a-1, a-2, a-3, y a-4, opcionalmente sustituido con R3 y R5;

en el que A-B es seleccionado del grupo consistente de N-C, C-N y C-C; D-E es seleccionado del grupo consistente de O-C y S-C; F-G es seleccionado del grupo consistente de N-O y C-O; R3 es de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, arilo, arilalquilo (C1-6) , arilalquenilo (C2-6) , arilalquinilo (C2-6) , heteroarilo, heteroarilalquilo (C1-6) , heteroarilalquenilo (C2-6) , heteroarilalquinilo (C2-6) , amino, alquilamino C1-6, (alquil C1-6) 2amino, arilamino, heteroarilamino, ariloxi, heteroariloxi, trifluorometilo y halógeno; en el que el arilo, heteroarilo y el arilo y heteroarilo de arilalquilo (C1-6) , arilalquenilo (C2-6) , arilalquinilo (C2-6) , heteroarilalquilo (C1-6) , heteroarilalquenilo (C2-6) , heteroarilalquinilo (C2-6) , arilamino, heteroarilamino, ariloxi, y heteroariloxi, están opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes de flúor o uno a tres sustituyentes seleccionado independientemente del grupo consistente de alquilo C1-6, hidroxialquilo (C1-6) , alcoxi C1-6, C6-10aril (C16) alquilo, C6-10aril (C1-6) alcoxi, arilo C6-10, ariloxi C6-10, heteroarilalquilo (C1-6) , heteroarilalcoxi (C1-6) , heteroarilo, heteroariloxi, arilamino C6-10, heteroariloamino, amino, alquilamino C1-6, (alquil C1-6) 2amino, carboxialquilamino (C1-6) , carboxi, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, (alquil C1-6) 2aminocarbonilo, carboxialquilaminocarbonilo (C1-6) , ciano, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, alquilosulfonilo C1-6, y alquilosulfonilamino C1-6; siempre que no más de uno de dichos sustituyentes en la porción arila o heteroarila de R3 sea seleccionado del grupo consistente de C6-10aril (C1-6) alquilo, C6-10aril (C1-6) alcoxi, arilo C6-10, ariloxi C6-10, heteroarilalquilo (C1-6) , heteroarilalcoxi (C1-6) , heteroarilo, heteroariloxi, arilamino C6-10, y heteroarilamino; y en el que alquilo C1-6, y alquilo C1-6 del arilalquilo (C1-6) y heteroarilalquilo (C1-6) está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo consistente de hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo C1-4, amino, alquilamino C1-6, (C1-6 alquil) 2amino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo (C1-4) , di (C1-4) alquilaminocarbonilo, arilo, heteroarilo, arilamino, heteroarilamino, ariloxi, heteroariloxi, arilalcoxi (C1-4) , y heteroarilalcoxi (C1-4) ; R4 es arilo C6-10 o un heteroarilo seleccionado del grupo consistente de furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzofurilo, benzotienilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, quinilizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo y quinazolinilo; en el que R4 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes de R41 seleccionados independientemente del grupo consistente de (C1-6) alquilo opcionalmente sustituido con amino, alquilamino C1-6, o (alquil C1-6) 2amino; alcoxi (C1-6) ; fenilalcoxi (C1-6) ; fenilalquilcarboniloxi (C1-6) en el que el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con amino; un heteroarilalquilcarboniloxi (C1-6) de 5 miembros no fusionado; un heteroarilo de 5 miembros no fusionado; hidroxi; halógeno; aminosulfonilo; formilamino; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo C1-6 en el que el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con amino, alquilamino C1-6, o (alquil C1-6) 2amino; (alquilC1-6) 2aminocarbonilo en el que cada alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con amino, alquilamino C1-6, o (alquil C1-6) 2amino; heterociclilcarbonilo en done el heterociclilo es un anillo que contiene nitrógeno de 5-7 miembros y dicho heterociclilo está unido al carbono del carbonilo por un átomo de nitrógeno; carboxi; o ciano; y en el que la porción fenila del fenilalquilcarboiloxi (C1-6) está opcionalmente sustituida con (C1-6) alquilo (C1-6) alcoxi, halógeno, ciano, amino, o hidroxi; siempre que no más de un R41 sea alquilo (C1-6) sustituido con alquilamino C1-6 o (alquil C1-6) 2amino; aminosulfonilo; formilamino; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo C1-6; (alquil C1-6 ) 2aminocarbonilo; heterociclilcarbonilo; hidroxi; carboxi; o un sustituyente que contenga fenilo-o heteroarilo; R5 es un sustituyente en un átomo de nitrógeno del anillo A seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; R6 es hidrógeno o alquilo C1-6 R7 es hidrógeno o alquilo C1-6; Ra y Rb son seleccionados independientemente del grupo consistente de hidrógeno, alquilo C1-6, y alcoxicarbonilo C16; alternativamente, cuando Ra y Rb son cada uno distinto a hidrógeno, Ra y Rb son opcionalmente tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están ambos unidos para formar un anillo monocíclico de cinco a ocho miembros; L es seleccionado del grupo consistente de O, S, y N (Rd) en el que Rd es hidrógeno o alquilo C1-6; y enantiómeros, diastereómeros, racematos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. . El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, arilalquilo (C1-4) y heteroarilalquilo (C1-4) ; en el que la porción de arilo y heteroarilo de arilalquilo (C1-4) y heteroarilalquilo (C1-4) está opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes R11 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C1-6; heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo

que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y carboxi; carboxi; alcoxicarbonilo C1-4; alcoxicarboniloxi C1-4; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo C1-4; cicloalquilaminocarbonilo C3-6; hidroxialquilaminocarbonilo (C1-6) : arilaminocarbonilo C6-10 en el que arilo C6-10 está opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo C1-4; heterociclilcarbonilo; ciano; halógeno; trifluorometoxi; e hidroxi; con la condición de que no más de un R11 sea heteroarilo (opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes alquilo C1-4) ; arilaminocarbonilo C6-10 en el que arilo C6-10 está opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo C1-4; o heterociclilcarbonilo, particularmente en el que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en aril C6-10-alquilo (C1-4) , piridinilalquilo (C1-4) y furanilalquilo (C1-4) ; en el que arilo C6-10, piridinilo y furanilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes R11 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C1-3; tetrazolilo; carboxi; alcoxicarbonilo C14; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo C1-4; alquilaminocarbonilo C1-3; cicloalquilaminocarbonilo C3-6; hidroxialquilaminocarbonilo (C1-4) ; arilaminocarbonilo C6-10 en el que arilo C6-10 está opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo C1-4; morfolin-4-ilcarbonilo; ciano; halógeno; y trifluorometoxilo; con la condición de que no más de un R11 sea arilaminocarbonilo C6-10, más particularmente en el que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilalquilo (C1-3) , piridinilalquilo (C1-3) y furanilalquilo (C1-3) ; en el que fenilo, piridinilo y furanilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes R11 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C1-3; tetrazolilo, cicloalquilaminocarbonilo C3-6; hidroxialquilaminocarbonilo (C1-4) ; arilaminocarbonilo C6-10 en el que arilo C6-10 está opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo C1-4; morfolin-4-ilcarbonilo; cloro; flúor; trifluorometoxi; alcoxicarbonilo C1-4; y carboxi; con la condición de que no más de un R11 sea arilaminocarbonilo C6-10, más particularmente en el que R1 es fenilmetilo, piridinilmetilo o furanilmetilo; en el que fenilo, piridinilo y furanilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes R11 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en metoxi; tetrazolilo; ciclopropilaminocarbonilo; (2-hidroxiet-1-il) aminocarbonilo; metoxicarbonilo; fenilaminocarbonilo en el que fenilo está opcionalmente sustituido con carboxi; morfolin-4-ilcarbonilo; y carboxi.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 es un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxialquilo (C1-4) y fenilalcoxi (C1-8) -alquilo (C1-4) ; en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-3, alcoxi C1-3, hidroxi, ciano, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo y trifluorometoxi, particularmente en el que R2 es un sustituyente seleccionado del grupo consistente de hidrógeno y alquilo C1-4, más particularmente en el que R2 es hidrógeno o metilo.

4. El compuesto de la reivindicación 1 en el que el anillo A es a-1, particularmente en el que A-B de a-1 es N-C.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 es de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, halógeno y arilo; en el que arilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, carboxi, aminocarbonilo, alquilsulfonilamino C1-3, ciano, hidroxi, amino, alquilamino C1-3 y (alquil C1-3) 2amino, particularmente en el que R3 es de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-3, bromo y fenilo; en el que fenilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en cloro, flúor, yodo, carboxi, aminocarbonilo y ciano, más particularmente en el que R3 es de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en metilo y fenilo; en el que fenilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en cloro y carboxi, más particularmente en el que al menos un sustituyente de R3 es fenilo, o en el que R3 es un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en metilo y fenilo; en el que fenilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en cloro y carboxi.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R4 es arilo C6-10 opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes R41 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-3) , alcoxi (C1-6) , fenilalcoxi (C1-6) ; hidroxi; halógeno; formilamino; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo C1-6; (alquil C16) 2aminocarbonilo; heterociclilcarbonilo, en el que heterociclilo es un anillo que contiene nitrógeno de 5-7 miembros y dicho heterociclilo está unido al carbono carbonilo a través de un átomo de nitrógeno; carboxi; y ciano; con la condición de que no más de un sustituyente R41 sea formilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, (alquil C1-6) 2aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, hidroxi, carboxi o un sustituyente que contenga fenilo, particularmente en el que R4 es fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes R41 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-3) , alcoxi (C1-3) , fenilalcoxi (C1-3) , hidroxi, alquilaminocarbonilo C1-6 y aminocarbonilo; con la condición de que no más de un sustituyente R41 sea aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, hidroxi o un sustituyente que contenga fenilo, más particularmente en el que R4 es fenilo sustituido en la posición 4 con hidroxi, alquilaminocarbonilo C1-3 o aminocarbonilo, y opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en metilo, metoxi y benciloxi, más particularmente en el que R4 es fenilo sustituido en la posición 4 con hidroxi, alquilaminocarbonilo C1-3 o aminocarbonilo, y

opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes metilo, más particularmente en el que R4 es fenilo sustituido en la posición 4 con hidroxi, alquilaminocarbonilo C1-3 o aminocarbonilo, y está sustituido en las posiciones 2 y 6 con sustituyentes de metilo.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R5 es hidrógeno o metilo, particularmente en el que R5 es hidrógeno.

8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R6 es hidrógeno o metilo, particularmente en el que R6 es hidrógeno.

9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R7 es hidrógeno o metilo, particularmente en el que R7 es hidrógeno.

10. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Ra y Rb se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-3; o, cuando cada uno de Ra y Rb es distinto de hidrógeno, Ra y Rb se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos para formar un anillo monocíclico de cinco a siete miembros, particularmente en el que Ra y Rb son independientemente hidrógeno o metilo, más particularmente en el que Ra y Rb son cada uno hidrógeno.

11. El compuesto de la reivindicación 1 en el que L es O.

12. El compuesto de la reivindicación 1 que está presente en sus configuraciones RR, SS, RS y SR, particularmente en su configuración S, S.

13. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es ácido 5- ({[2-Amino-3- (4-barbamoil-2, 6-dimetilfenil) -propionil]-[1- (4-fenil-1H-imidazol-2-il) -etil]-amino}-metil) -2-metoxi benzoico o una sal faramcéuticamente aceptable del mismo.

14. El compuesto de la reivindicación 13, en el que el compuesto es la sal de dihidrocloruro.

15. Una composición que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y un portador farmacéuticamente aceptable.

16. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para el uso de tratar o aliviar un trastorno mediado por receptor opioide # o ∀, como:

dolor, en particular dolor mediado de forma central, dolor mediado de forma periférica, dolor relacionado con lesión de tejido blando o estructural, dolor relacionado con inflamación, dolor relacionado con enfermedad progresiva, dolor neuropático, dolor agudo o dolor crónico, por ejemplo una afección de dolor neuropático, neuropatía periférica diabética, neuralgia post-herpética, neuralgia del trigémino, un síndrome de dolor postapoplejía o una cefalea de migraña o en racimos o un trastorno gastrointestinal, en particular un síndromes diarreico, un trastorno de motilidad tal como síndrome del intestino irritable alterno, con diarrea predominante, estreñimiento predominante, íleo o estreñimiento postoperatorio o enfermedad inflamatoria del intestino, por ejemplo colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn.