Moduladores de GPR40 de ácidos bifenilfenoxi, tiofenil y aminofenilpropanoico sustituidos.

Compuesto que tiene la formula I:**Fórmula**

o una sal, solvato o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo;

o un taut6mero o una sal,5 solvato o estereoisOmero farmaceuticamente aceptable del mismo; o una mezcla de los mismos, en la queX es 0;

W, Y y Z son todos C-H;

R1 se selecciona de H, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6);

Rla es H;

R2 se selecciona de F o alcoxilo (C3-C6);

R3 es alcoxilo (Ci-C2);

R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente de H y grupos alquilo (C1-C4) y al menos dos de R4, R5 y R6son grupos alquilo (C1-C4), y dos de R4, R5 y R6 pueden unirse entre si para formar un anillo de 3 a 7miembros;

R7 y R8 son H;

R9 y R1° se seleccionan independientemente de H y alquilo (Ci-C4);

cada R11 se selecciona independientemente de F, Cl, alquilo (C1-C4) o alcoxilo (C1-C4) y m es 0; ycada R12 se selecciona independientemente de F, Cl, alquilo (C1-C4) o alcoxilo (C1-C4) y n es 0.

Moduladores de GPR40 de acidos bifenilfenoxi, tiofenil y aminofenilpropanoico sustituidos

La presente invencion se refiere a compuestos que pueden modular el receptor acoplado a proteinas G, GPR40, a composiciones que comprenden los compuestos, y a compuestos para su uso en el tratamiento de diabetes tipo II.

La producciOn de insulina es fundamental para la regulacion del metabolismo de lipidos e hidratos de carbono. Los desequilibrios de insulina conducen a estados tales como diabetes mellitus tipo II, una enfermedad metabolica grave que afecta a aproximadamente el 5% de la poblaciOn en las sociedades occidentales y a mas de 150 millones de personas en todo el mundo. La insulina se secreta por las celulas 3 pancreaticas en respuesta a la glucose plasmatica elevada que se ve aumentada por la presencia de acidos grasos. El reconocimiento reciente de la

fund& del receptor acoplado a proteinas G, GPR40, en la modulaciOn de la secrecion de insulina ha proporcionado una comprension sobre la regulaciOn del metabolismo de lipidos e hidratos de carbono en vertebrados, y ha proporcionado edemas dianas para el desarrollo de agentes terapeuticos para trastomos tales como obesidad, diabetes, enfermedad cardiovascular y dislipidemia.

GPR40 es un miembro de la supeifamilia de genes de receptores acoplados a proteinas G ("GPCR") . Los GPCR

son proteinas de membrana caracterizadas porque tienen siete supuestos dominios transmembrana que responden a una varieded de molecules mediante la activaciOn de rutas de senalizacion intracelular criticas para una diversidad de funciones fisiolOgicas. GPR40 se identifico por primera vez como un receptor huerfano (es decir, un receptor sin

un ligando conocido) a partir de un fragmento de ADN genómico humano. Sawzdargo et al. , (1997) Biochem. Biophys. Res. Commun. 239:543-547. GPR40 se expresa altamente en lineas de celulas f pancreaticas y celulas 20 secretoras de insulina. La activación de GPR40 este relacionada con la modulaciOn de la familia Gq de proteinas de senalizaciOn intracelular y la induccion concomitante de niveles de calcio elevados. Se ha reconocido que los acidos grasos sirven como ligandos para GPR40 y que los acidos grasos regulan la secrecion de insulina a traves de GPR40. Itoh etal. , (2003) Nature 422: 173-176; Briscoe etal. (2003) , J. Biol. Chem. 278:11303-11311; Kotarsky et

al. (2003) , Biochem. Biophys. Res. Commun. 301:406-410.

Diversos documentos han dado a conocer compuestos que segun se informa tienen actividad con respecto a GPR40. Por ejemplo, los documentos WO 2004/041266 y EP 1559422 dan a conocer compuestos que supuestamente actuan como reguladores de la fund& del receptor GPR40. Los documentos WO 2004/106276 y EP 1630152 se refieren a compuestos de anillos condensados que supuestamente presentan la acción de modulacion de la fund& del receptor GPR40. Mas recientemente, el documento WO 2005/086661, la publicacion de solicitud de

patente estadounidense n.° 2006/0004012, la publicacion de solicitud de patente estadounidense n.° 2006/0270724 y la publicacion de solicitud de patente estadounidense n.° 2007/0066647 dan a conocer compuestos Utiles para modular los niveles de insulina en sujetos y itiles para tratar diabetes tipo II.

Aunque se han dado a conocer varios compuestos que segim se notifica modulan la actividad de GPR40, la prevalencia de diabetes tipo II, obesidad, hipertension, enfermedad cardiovascular y dislipidemia subraya la 35 necesidad de nuevas terapias para tratar o prevenir de manera eficaz estos estados.

La presente invencion proporciona un compuesto que tiene la formula I

Ria R1

OH

R6 R10

R4 R6

o una sal, solvato o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo; o un tautOmero o una sal, solvato o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo; o una mezcla de los mismos, en la que

Xes 0;

W, Y y Z son todos C-H;

R1 se selecciona de H, alquilo (Ci-C6) , alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6) ; Rla es H;

R2 se selecciona de F o alcoxilo (C3-C6) ;

R3es alcoxilo (Ci-C2) ;

R4, R5 y R9 se seleccionan independientemente de H y grupos alquilo (C1-C4) y al menos dos de R4, R5 y R9 son grupos alquilo (01-C4) , y dos de R4, R5 y R9 pueden unirse entre si para formar un anillo de 3 a 7 miembros; R7 y R9 son H;

R9 R10

y se seleccionan independientemente de H y alquilo (Ci-C4) ;

cada R11 se selecciona independientemente de F, Cl, alquilo (C1-04) o alcoxilo (C1-C4) y m es 0; y cada R12 se selecciona independientemente de F, Cl, alquilo (C1-C4) o alcoxilo (C1-04) y n es 0. En otra realizacion, la invención proporciona una composicion farmaceutica, que comprende: un portador, diluyente

o excipiente farmaceuticamente aceptable, y el compuesto de formula I. En otra realizacion, la invenciOn proporciona un compuesto de formula I para su uso en el tratamiento de diabetes

tipoII. En otra realizacion, la invencion proporciona el uso del compuesto de formula I en la preparacion de un medicamento para tratar diabetes tipo II. Se exponen realizaciones preferidas en las reivindicaciones dependientes. En algunas de tales realizaciones R19 se selecciona de H. En otras de tales realizaciones, R19 es un alquilo (C1-C4)

tal como un grupo metilo.

En algunas de tales realizaciones, cada uno de R4, R5 y R9 son grupos metilo. En algunas realizaciones del compuesto de formula I, R2 es F o butoxilo. En algunas de tales realizaciones, R2 es F mientras que en otras de tales realizaciones, R2 es butoxilo. En algunas realizaciones del compuesto de formula I, R3 es metoxilo. En algunas realizaciones del compuesto de formula I, R9 y R19 con ambos H.

En algunas realizaciones del compuesto de formula I, R1 es alquilo (C1-C4) . En algunas de tales realizaciones, R1 es

un grupo metilo, etilo, propilo o butilo. En algunas de tales realizaciones, R1 es un grupo propilo. En algunas realizaciones del compuesto de formula I, R1 es alquenilo (C2-C4) . En algunas de tales realizaciones, R1 se selecciona de -CH=CH2, -CH=CH-CH, -CH=CH-CH2-CH3 o -CH2-CH=CH2. En algunas de tales realizaciones, R1 es -CH=CH-CH3. En algunas de tales realizaciones, R1 tiene la formula

En otras de tales realizaciones, R1 tiene la formula

En algunas realizaciones del compuesto de formula I, R1 es un alquinilo (C2-C4) . Por ejemplo, en algunas realizaciones, R1 es —CEC-CH3.

Enalgunas realizaciones del compuesto de formula I, m es 0; n es 0; Rla es H; W es C-H; Y, es C-H; Z es C-H; R1 es un alquenilo (C2-04) ; R2 es F; R3 es metoxilo; R4 es metilo; R5 es metilo; R9 es metilo; R7 es H; R9 es H; R9 es H; R19 es H y X es O.

En algunas realizaciones del compuesto de fOrmula I, el compuesto tiene la formula IA tat como se muestra a continuacion en la que las variables mostradas en la formula IA tienen las mismas definiciones tat como se describió anteriormente con respecto al compuesto y realizaciones del mismo que tienen la fOrmula I:

IA.

En algunas realizaciones del compuesto de fOrmula I, el compuesto tiene la fOrmula IB tat como se muestra a continuaciOn en la que las variables mostradas en la fOrmula IB tienen las mismas definiciones tat como se describió anteriormente con respecto at compuesto y realizaciones del mismo que tienen la formula I:

IB.

En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I es un compuesto de formula II o una sal o solvato

farmaceuticamente aceptable del mismo; o un tautomero o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo; o una mezcla de los mismos. El compuesto de formula ll tiene la siguiente estructura:

II.

En algunas realizaciones, el compuesto de formula I se selecciona de

• 31

• I

OH

• 9

OH

; 0

o es una sal o solvato farmaceuticamente aceptable de los mismos.

En algunas realizaciones, el compuesto de cualquiera de las realizaciones es una sal.

En algunas realizaciones, el compuesto comprende un enantiornero S estereornericamente puro. En otras

realizaciones, el compuesto comprende un enantiomero R estereomericamente puro. AOn en otras realizaciones, el compuesto comprende una mezcla de enantiOmeros S y R.

En otro aspecto, la invencian proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden un portador, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable, y un compuesto de cualquiera de las realizaciones de la invenciOn.

La presente memoria descriptiva da a conocer metodos para tratar o prevenir una enfermedad o un estado

seleccionado del grupo que consiste en diabetes tipo II, obesidad, hiperglucemia,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto que tiene la formula I:

R1a R

R4 R5 R5 R7 • I R9 X (R11) m R10

o una sal, solvato o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo; o un taut6mero o una sal, 5 solvatoo estereoisOmero farmaceuticamente aceptable del mismo; o una mezcla de los mismos, en la que X es 0; W, Y y Z son todos C-H; R1 se selecciona de H, alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6) ; Rla es H; 10 R2se selecciona de F o alcoxilo (C3-C6) ;

R3 es alcoxilo (Ci-C2) ; R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente de H y grupos alquilo (C1-C4) y al menos dos de R4, R5 y R6 son grupos alquilo (C1-C4) , y dos de R4, R5 y R6 pueden unirse entre si para formar un anillo de 3 a 7 miembros;

R7y R8 son H;

R9 y R1° se seleccionan independientemente de H y alquilo (Ci-C4) ;

cada R11 se selecciona independientemente de F, Cl, alquilo (C1-C4) o alcoxilo (C1-C4) y m es 0; y

cada R12 se selecciona independientemente de F, Cl, alquilo (C1-C4) o alcoxilo (C1-C4) y n es 0.

2. Compuesto segun la reivindicaciOn 1, en el clue R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente de H y 20 gruposalquilo (C1-C4) y al

menos dos de R4, R y R6 son grupos alquilo (C1-C4) .

3. Compuesto segun la reivindicacion 2, en el que R4, R5 y R6 son todos grupos metilo.

4. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 es F o butoxilo.

5. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R3 es metoxilo.

6. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R9 y R1° son ambos H.

7. Compuesto segim una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R1 es alquilo (C1-C4) .

8. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R1 es alquenilo (C2-C4) .

9. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R1 es alquinilo (C2-C4) .

10. Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que R1 es un alquenilo (C2-C4) ; R2 es F; R3 es metoxilo; R4 es metilo; R5 es metilo; R6 es metilo; R9 es H; y R1° es H.

11. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, teniendo el compuesto la formula II

II

o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo; o un tautOmero o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo; o una mezcla de los mismos.

12. Compuesto segun la reivindicacion 1, seleccionandose el compuesto de

OH

f

;

13. Compuesto segOn la reivindicación 1, seleccionandose el compuesto de

OH

t

t

OH

14. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que el compuesto es una sal.

15. Composicion farmaceutica, que comprende: un portador, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable, y el compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.

16. Compuesto segLin una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para su uso en el tratamiento de diabetes tipo II.

17. Usodel compuesto segiin una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de diabetes tipo II.