Moduladores alostéricos del receptor de adenosina A3.

Modulador alostérico del receptor de adenosina (A3RM), que tiene la siguiente fórmula general (I):

**Fórmula**

en la que:

R1 es un grupo seleccionado entre cicloalquilo C4-C12, cicloalquenilo C4-C12, arilo C6-C12, heteroarilo C4-C12,alc-cicloalquilo, alcarilo, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo fusionado C5-C16, anillo bicíclicoaromático o heteroaromático; alquil-éter C1-C10, amino, hidrazido, alquilamino C1-C10, alcoxi C1-C10, alcoxicarboniloC1-C10, alcanol C1-C10, acilo C1-C10, tioalcoxi C1-C10, piridiltio, tio y alquiltio C1-C10, acetoamido y ácido sulfónico;R2 es un grupo seleccionado entre hidrógeno o un resto cíclico seleccionado del grupo que comprende arilo,heteroarilo, alc-arilo, alc-heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, cicloalquinilo,heterocicloalquinilo, alc-cicloalquilo, alc-cicloheteroalquilo, alc-cicloalquenilo y alc-heterocicloalquenilo, estando dichoresto cíclico opcionalmente sustituido, como mínimo, por un grupo seleccionado entre alquilo C1-C10, halo, alcanolC1-C10, hidroxilo, acilo C1-C10, alcoxi C1-C10; alcoxicarbonilo C1-C10, alcoxialquilo C1-C10, tioalcoxi C1-C10, alquil-éterC1-C10, amino, hidrazido, alquilamino C1-C10, piridiltio, alquenilo C2-C10; alquinilo C2-C10, tio, alquiltio C1-C10,acetoamido y ácido sulfónico, o dichos sustituyentes pueden formar junto con un átomo de un resto cíclico un cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo o heterocicloalquenilo fusionados a dicho resto cíclico;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,

para su uso en el tratamiento de una enfermedad que es tratable con un compuesto seleccionado del grupo quecomprende adenosina o un agonista del receptor de adenosina A3 o un antagonista del receptor de adenosina A3, enel que dicha enfermedad se selecciona entre afecciones inmunocomprometidas, trastornos hiperproliferativos,trastornos de hiperplasia benigna, enfermedad proliferativa de la piel, enfermedad inflamatoria, trastornosisquémicos, y enfermedades asociadas con alta tensión intraocular.

Moduladores alostéricos del receptor de adenosina A3

SECTOR DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a moduladores alostéricos del receptor de adenosina A3 (A3AR) y a la utilización de los mismos. La presente invención está definida en las reivindicaciones adjuntas. La materia que no está cubierta por el alcance de las reivindicaciones no forma parte de la presente invención.

ESTADO DE LA TÉCNICA

La siguiente es una lista de documentos de la técnica anterior que se considera que es pertinente para describir el estado de la técnica en el sector de la invención. El reconocimiento de estas referencias en el presente documento se hará en ocasiones mediante la indicación entre paréntesis de su número de la siguiente lista.

1. Fishman P, y otros. Evidence for involvement of Wnt signaling pathway in IB-MECA mediated suppression of melanoma cells. Oncogene, 21: 4060-4064 (2002) .

2. Fishman P, y otros. Targeting the A3 adenosine receptor for cancer therapy: inhibition of Prostate carcinoma cell growth by A3 AR agonist. Anticancer Res., 23: 2077- 2083 (2003) .

3. Madi L, y otros. A3 adenosine receptor activation in melanoma cells: association between receptor fate and tumor growth inhibition. J. Bio. Chem., 278: 42121- 42130 (2003) .

4. Ohana G, y otros. Inhibition of primar y colon carcinoma growth and liver metastasis by the A3 adenosine receptor agonist IB-MECA. British J. Cancer., 89: 1552-1558 (2003) .

5. Fishman P, y otros. An agonist to the A3 adenosine receptor inhibits colon carcinoma growth in mice via modulation of GSK-3º and NF-KB. Oncogene, 23:2465- 2471 (2004) .

6. Solicitud de Patente en Estados Unidos No. 2004016709 A1.

7. Szabo, C., y otros. Suppression of macrophage inflammator y protein (MIP) - 1a production and collagen-induced arthritis by adenosine receptor agonists. British J. Pharmacology, 125: 379-397 (1998) .

8. Mabley, J., y otros. The adenosine A3 receptor agonist, N6- (3-iodobenzyl) -adenosine-5'-N-methyluronamide, is protective in two murine models of colitis. Europ. J. Pharmacology, 466: 323-329 (2003) .

9. Baharav, E., y otros. The effect of adenosine and the A3 adenosine receptor agonist IB-MECA on joint inflammation and autoimmune diseases models. Inter. J. MoI. Med. 10 (supplement 1) página S 104, resumen 499 (2002) .

10. Publicación de solicitud de Patente PCT No. WO2005/0063246, titulada "Method for Treatment of Multiple Sclerosis".

11. Montesinos, M. Carmen, y otros. Adenosine A2A or A3 receptors are required for inhibition of inflammation by methotrexate and its analog MX-68. Arthritis & Rheumatism, 48: 240-247 (2003) .

12. Madi L, y otros. The A3 Adenosine Receptor is Highly Expressed in Tumor vs. Normal Cells: Potential Target for Tumor Growth Inhibition. Clinical Cancer Research, 10: 4472-4479 (2004) .

13. Publicación de solicitud de Patente en Estados Unidos No. 20040137477 A1, titulada "A3AR as a marker for a diseased state".

14. Gessi, S. y otros. Elevated expression of A3 adenosine receptors in human colorectal cancer is reflected in peripheral blood cells. Clinical Cancer Research 10: 5895-5901 (2004) .

15. Birdsall NJ y otros., Allosteric regulation of G-protein-linked receptors. Biochem Soc Trans 23: 108-111 (1995) .

16. Holzgrabe U y Mohr K, Allosteric modulators of ligand binding to muscarinic acetylcholine receptors, Drug Disc Today 3: 214-222 (1998) .

17. Bruns RF y Fergus JH, Allosteric enhancement of adenosine A1 receptor binding and function by 2-amino-3-benzoylthiophenes, MoI Pharmacol 38: 939-949 (1990) .

18. Bhattachar y a S y Linden J, Effects of long-term treatment with the allosteric enhancer, PD81, 723, on Chinese hamster ovar y cells expressing recombinant human A1 adenosine receptors, MoI. Pharmacol 50: 104-11 (1996) .

19. Gao ZG, Kin SG5 Soltysiak KA, Melman N, Uzerman AP, Jacobson KA, Selective allosteric enhancement of agonist binding and function at human A3 Adenosine receptors by a series imidazoquinoline derivatives. Mol Pharmacol 62: 81-89 (2002) .

20. Publicación de solicitud de Patente PCT No. WO2007/089507, titulada “A3 adenosine receptor allosteric modulators”.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La clase de receptores (GPCR) acoplados a proteína G es la mayor familia de receptores de la superficie celular que desempeña un papel crucial en la transducción de las señales intracelulares. Los receptores de adenosina son parte de la clase de GPCR, que pertenecen a la clase A o a la subfamilia similar a rodopsina de los GPCR. La adenosina, un nucleósido de purina, produce numerosas acciones fisiológicas a través de los receptores de adenosina de la superficie celular. Estos receptores están ampliamente distribuidos en todo el cuerpo y se dividen en cuatro subclases, receptores A1, A2A, A2B y A3, siendo este último el receptor identificado más recientemente.

El receptor de adenosina A3 (A3AR) está implicado en una variedad de procesos fisiológicos. El receptor está altamente expresado en diversos tipos de células tumorales, mientras que la expresión en tejidos normales adyacentes es relativamente baja. La activación del receptor por un agonista sintético específico induce la modulación de las vías de transducción de señales aguas abajo que incluyen la Wnt y el NF-kB, lo que resulta en la inhibición del crecimiento tumoral (1-5) .

Los estudios in vivo han demostrado que los agonistas de A3AR inhiben el desarrollo de carcinomas de colon, próstata y páncreas, así como melanoma y hepatoma. También se ha demostrado que los agonistas de A3AR actúan como agentes antiinflamatorios aminorando el proceso inflamatorio en diferentes modelos autoinmunes experimentales tales como artritis reumatoide, enfermedad de Crohn y esclerosis múltiple (6-10) . También se ha propuesto que los receptores A2A y A3 median los efectos antiinflamatorios de metotrexato (11) .

Los niveles de expresión del receptor de adenosina A3 (A3AR) son elevados en las células cancerosas en comparación con las células normales (12) . Por lo tanto, el nivel de expresión de A3AR se ha descrito como un medio para el diagnóstico de cáncer (13) . Además, los niveles de expresión de A3AR también se han descrito que son elevados en las células de sangre periférica de pacientes con cáncer colorrectal (14) .

Se ha informado que varios miembros de la clase de receptores GPCR son modulados de forma alostérica (15) , es decir, estos receptores tienen sitio o sitios de unión adicionales en un receptor que son distintos a los del sitio de unión del agonista (sitio ortostérico, receptores modulados de forma ortostérica) , pero que pueden modular la actividad del receptor.

La modulación alostérica de los GPCR ha sido caracterizada más exhaustivamente para los receptores muscarínicos (16) , y se ha sugerido que los moduladores alostéricos pueden proporcionar ventajas terapéuticas sobre los agonistas ortostéricos. Dichas ventajas pueden incluir una mayor selectividad por un subtipo y menos efectos secundarios (15) .

Los receptores de adenosina son proteínas alostéricas naturales debido a que la señalización mediada por el agonista por los GPCR requiere un cambio conformacional en la proteína del receptor transmitida entre dos sitios de unión topográficamente distintos, uno para el agonista y otro para la proteína G. Los sitios alostéricos en los GPCR representan nuevas dianas farmacológicas porque los moduladores alostéricos poseen una serie de ventajas sobre los ligandos ortostéricos clásicos, tales como un nivel máximo para el efecto alostérico y un potencial para una mayor selectividad de subtipo de GPCR.

Se ha informado la modulación alostérica de los receptores de adenosina A1 (17) . Varios aminobenzoiltiofenos, incluyendo PD81723, eran moduladores alostéricos del receptor de adenosina A1. Estos compuestos han demostrado ser potenciadores altamente selectivos del subtipo para los receptores de adenosina A1 (17) y tenían menos probabilidades de provocar desensibilización y baja regulación de los receptores que los agonistas del receptor de adenosina A1 selectivos (18) .

Se han descrito algunos derivados de 1H-imidazo-[4, 5-c]quinolina como potenciadores alostéricos selectivos de los receptores de adenosina A3 humanos (19) . Específicamente, se demostró que los derivados influyen en la potencia y la eficacia máxima de las respuestas inducidas por agonista, a la vez que disminuyen la disociación del agonista N6- (4-amino-3-[125I]yodobencil) -5'-N -metilcarboxamidoadenosina a partir de los receptores de adenosina A3 humanos.

Los derivados de 1H-Imidazo-[4, 5-c]quinolin-4-amina también se han descrito... [Seguir leyendo]

1. Modulador alostérico del receptor de adenosina (A3RM) , que tiene la siguiente fórmula general (I) :

en la que:

R1 es un grupo seleccionado entre cicloalquilo C4-C12, cicloalquenilo C4-C12, arilo C6-C12, heteroarilo C4-C12,

alc-cicloalquilo, alcarilo, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo fusionado C5-C16, anillo bicíclico aromático o heteroaromático; alquil-éter C1-C10, amino, hidrazido, alquilamino C1-C10, alcoxi C1-C10, alcoxicarbonilo C1-C10, alcanol C1-C10, acilo C1-C10, tioalcoxi C1-C10, piridiltio, tio y alquiltio C1-C10, acetoamido y ácido sulfónico; R2 es un grupo seleccionado entre hidrógeno o un resto cíclico seleccionado del grupo que comprende arilo, heteroarilo, alc-arilo, alc-heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, cicloalquinilo,

heterocicloalquinilo, alc-cicloalquilo, alc-cicloheteroalquilo, alc-cicloalquenilo y alc-heterocicloalquenilo, estando dicho resto cíclico opcionalmente sustituido, como mínimo, por un grupo seleccionado entre alquilo C1-C10, halo, alcanol C1-C10, hidroxilo, acilo C1-C10, alcoxi C1-C10; alcoxicarbonilo C1-C10, alcoxialquilo C1-C10, tioalcoxi C1-C10, alquil-éter C1-C10, amino, hidrazido, alquilamino C1-C10, piridiltio, alquenilo C2-C10; alquinilo C2-C10, tio, alquiltio C1-C10, acetoamido y ácido sulfónico, o dichos sustituyentes pueden formar junto con un átomo de un resto cíclico un cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo o heterocicloalquenilo fusionados a dicho resto cíclico;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para su uso en el tratamiento de una enfermedad que es tratable con un compuesto seleccionado del grupo que comprende adenosina o un agonista del receptor de adenosina A3 o un antagonista del receptor de adenosina A3, en el que dicha enfermedad se selecciona entre afecciones inmunocomprometidas, trastornos hiperproliferativos, trastornos de hiperplasia benigna, enfermedad proliferativa de la piel, enfermedad inflamatoria, trastornos isquémicos, y enfermedades asociadas con alta tensión intraocular.

2. El A3RM para el uso, según la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona entre cicloalquilo, arilo y heteroarilo. 30

3. El A3RM para el uso, según la reivindicación 1 ó 2, en el que R2 se selecciona entre arilo, alcarilo, cicloalquilo, estndo el arilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido, como mínimo, por un sustituyente seleccionado entre alquilo C1-C10, halo y alquil-éter C1-C10.

4. El A3RM para el uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 se selecciona entre cicloalquilo C4-C6, fenilo o un anillo aromático heterocíclico de cinco miembros que tiene la siguiente fórmula (II) :

en la que Z se selecciona de O, S o NH; y R2 se selecciona entre cicloalquilo C4-C6, fenilo, alc-fenilo, o un anillo aromático fusionado a un anillo cíclico o heteroaromático de cinco miembros que tiene las siguientes fórmulas (IIIa) o (IIIB) :

en la que Y se selecciona entre N o CH; estando el arilo o anillo de cicloalquilo en dicho cicloalquilo, fenilo, alc-fenilo o en las fórmulas (Va) o (Vb) opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre alquilo C1-C10, halo, o alquil-éter C1-C10.

5. El A3RM, para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que es un derivado de quinolina 2, 4-disustituido seleccionado entre: N- (2-anilinoquinolin-4-il) ciclopentanocarboxamida N-{2-[ (3, 4-diclorofenil) amino]quinolin-4-il}ciclopentanocarboxamida N-[2- (bencilamino) quinolin-4-il]ciclopentanocarboxamida N-{2-[ (4-metilfenil) amino]quinolin-4-il}ciclopentanocarboxamida N-[2- (2, 3-dihidro-1H-inden-5-ilamino) quinolin-4-il]ciclopentanocarboxamida N-{2-[ (4-metoxifenil) amino]quinolin-4-il}ciclopentanocarboxamida N-{2-[ (4-clorofenil) amino]quinolin-4-il}ciclopentanocarboxamida N-[2- (ciclopentilamino) quinolin-4-il]ciclopentanocarboxamida N-[2- (1H-indazol-6-ilamino) quinolin-4-il]ciclopentanocarboxamida N- (2-anilinoquinolin-4-il) ciclohexanocarboxamida N-{2-[ (3, 4-diclorofenil) amino]quinolin-4-il}ciclohexanocarboxamida N-{2-[ (4-metilfenil) amino]quinolin-4-il}ciclohexanocarboxamida N-[2- (2, 3-dihidro-1H-inden-5-ilamino) quinolin-4-il]ciclohexanocarboxamida N- (2-anilinoquinolin-4-il) benzamida N-{2-[ (3, 4-dicloro-fenil) amino]quinolin-4-il}benzamida N- (2-anilmoquinolin-4-il) -2-furamida N-{2-[ (3, 4-diclorofenil) amino]quinolin-4-il}-2-furamida

N- (2-anilinoquinolin-4-il) ciclobutanocarboxamida N-{2-[ (3, 4-diclorofenil) amino]quinolin-4-il}ciclobutanocarboxamida.

6. El A3RM para el uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que dicho uso es para potenciar la actividad de un receptor de adenosina A3 (A3AR) tratando de este modo una enfermedad tratable con adenosina o un agonista de A3AR, en el que dicha enfermedad se selecciona entre trastornos hiperproliferativos, trastornos de hiperplasia benigna, enfermedad proliferativa de la piel, enfermedad inflamatoria, trastornos isquémicos, y enfermedades asociadas con alta tensión intraocular.

7. El A3RM para el uso, según la reivindicación 6, en el que dicho R1 es un cicloalquilo C4-C6 o un fenilo, y R2 se selecciona entre cicloalquilo C4-C6, fenilo o un anillo aromático fusionado a un cicloalquilo de cinco miembros que tiene la siguientes fórmulas (III) :

estando el resto fenilo en R2 no sustituido o sustituido, como mínimo, una vez con un alquilo C1-C3, halógeno o alc-éter C1-C3.

8. El A3 para el uso, según la reivindicación 7, en el que dicho R1 se selecciona entre ciclopentilo, ciclohexilo, ciclobutilo o fenilo; y R2 se selecciona entre ciclopentilo, fenilo o un anillo aromático fusionado a un cicloalquilo de cinco miembros que tiene la siguiente fórmula (III) :

estando el resto fenilo en R2 no sustituido o sustituido, como mínimo, una vez con un metilo, Cl o metiléter.

9. El A3RM para el uso, según la reivindicación 8, que es un derivado de quinolina 2, 4-disustituido seleccionado entre: N-{2-[ (3, 4-diclorofenil) amino]quinolin-4-il}ciclopentanocarboxamida N-{2-[ (4-metoxifenil) amino]quinolin-4-il}ciclopentanocarboxamida N-{2-[ (4-clorofenil) amino]quinolin-4-il}ciclopentanocarboxamida N- (2-anilinoquinolin-4-il) ciclohexanocarboxamida 25 N-{2-[ (3, 4-diclorofenil) amino]quinolin-4-il}ciclohexanocarboxamida N-{2-[ (4-metilfenil) amino]quinolin-4-il}ciclohexanocarboxamida N-[2- (2, 3-dihidro-1H-inden-5-ilamino) quinolin-4-il]ciclohexanocarboxamida N-{2-[ (3, 4-diclorofenil) amino]quinolin-4-il}ciclobutanocarboxamida.

10. El A3 para el uso, según la reivindicación 8, que se selecciona entre 35 N-{2-[ (4-clorofenil) amino]quinolin-4-il}ciclopentanocarboxamida N- (2-anilinoquinolin-4-il) ciclohexanocarboxamida

N-{2-[ (3, 4-diclorofenil) amino]quinolin-4-il}ciclohexanocarboxamida N-[2- (2, 3-dihidro-1H-inden-5-ilamino) quinolin-4-il]ciclohexanocarboxamida

11. El A3 para el uso, según la reivindicación 10, que es N-{2-[ (3, 4-diclorofenil) amino]quinolin-445 il}ciclohexanocarboxamida.

12. El A3 para el uso, según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, que es potenciador de A3AR para potenciar la actividad del A3AR, la potenciación comprende la ocurrencia de uno o más de los siguientes:

(a) un aumento, como mínimo, del 15% en la eficacia de dicho A3AR mediante la unión de dicho potenciador A3AR a un sitio alostérico de dicho A3AR; o (b) una disminución de la velocidad de disociación de adenosina o un agonista de A3AR de su sitio de unión; 55 13. Derivado de quinolina un 2, 4-disustituido seleccionado del grupo que comprende:

N- (2-anilinoquinolin-4-il) ciclopentanocarboxamida N-{2-[ (3, 4-diclorofenil) amino]quinolin-4-il}ciclopentanocarboxamida N-[2- (bencilamino) quinolin-4-il]ciclopentanocarboxamida N-{2-[ (4-metilfenil) amino]quinolin-4-il}ciclopentanocarboxamida N-[2- (2, 3-dihidro-1H-inden-5-ilamino) quinolin-4-il]ciclopentanocarboxamida N-{2-[ (4-metoxifenil) amino]quinolin-4-il}ciclopentanocarboxamida N-{2-[ (4-clorofenil) amino]quinolin-4-il}ciclopentanocarboxamida N-[2- (ciclopentilamino) quinolin-4-il]ciclopentanocarboxamida N-[2- (1H-indazol-6-ilamino) quinolin-4-il]ciclopentanocarboxamida N- (2-anilinoquinolin-4-il) ciclohexanocarboxamida N-{2-[ (3, 4-diclorofenil) amino]quinolin-4-il}ciclohexanocarboxamida N-{2-[ (4-metilfenil) amino]quinolin-4-il}ciclohexanocarboxamida N-[2- (2, 3-dihidro-1H-inden-5-ilarnino) quinolin-4-il]ciclohexanocarboxamida N- (2-anilinoquinolin-4-il) benzamida N-{2-[ (3, 4-diclorofenil) amino]quinolin-4-il}benzamida N- (2-anilinoquinolin-4-il) -2-furamida N-{2-[ (3, 4-diclorofenil) amino]quinolin-4-il}-2-furamida N- (2-anilinoquinolin-4-il) ciclobutanocarboxamida; y N-{2-[ (3, 4-diclorofenil) amino]quinolin-4-il}ciclobutanocarboxamida.

14. Derivado de quinolina un 2, 4-disustituido, según la reivindicación 13, seleccionado del grupo que comprende: N-{2-[ (3, 4-diclorofenil) amino]quinolin-4-il}ciclopentanocarboxamida N-{2-[ (4-metoxifenil) amino]quinolin-4-il}ciclopentanocarboxamida N-{2-[ (4-clorofenil) amino]quinolin-4-il}ciclopentanocarboxamida N- (2-anilinoquinolin-4-il) ciclohexanocarboxamida N-{2-[ (3, 4-diclorofenil) amino]quinolin-4-il}ciclohexanocarboxamida N-{2-[ (4-metilfenil) amino]quinolin-4-il}ciclohexanocarboxamida N-[2- (2, 3-dihidro-1H-inden-5-ilamino) quinolin-4-il]ciclohexanocarboxamida, y N-{2-[ (3, 4-diclorofenil) amino]quinolin-4-il}ciclobutanocarboxamida.

15. Derivado de quinolina un 2, 4-disustituido, según la reivindicación 14, seleccionado del grupo que comprende: N-{2-[ (4-clorofenil) amino]quinolin-4-il}ciclopentanocarboxamida N- (2-anilinoquinolin-4-il) ciclohexanocarboxamida N-{2-