Métodos de administración de anticuerpos anti-TNF-alfa.

Una composición que contiene una cantidad de 40 mg de un anticuerpo anti-TNF humano aislado,

para uso en el tratamiento de un trastorno autoinmune en un sujeto humano, donde la composición ha de ser administrada subcutáneamente al sujeto humano que lo necesite según un régimen de dosificación quincenal cada 13-15 días, y donde el anticuerpo anti-TNF humano neutraliza la citotoxicidad del TNF humano en un ensayo L929 in vitro estándar con una CI50 de 1 x 10-9 M o inferior, comprende una región variable de cadena ligera (LCVR) que incluye un dominio CDR3 que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEC ID Nº 3, un dominio CDR2 que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEC ID Nº 5 y un dominio CDR1 que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEC ID Nº 7, y comprende una región variable de cadena pesada (HCVR) que incluye un dominio CDR3 que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEC ID Nº 4, un dominio CDR2 que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEC ID Nº 6 y un dominio CDR1 que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEC ID Nº 8.

Métodos de administración de anticuerpos anti-TNF-alfa.

Antecedentes de la invención El factor de necrosis tumoral (TNF ) es una citoquina producida por numerosos tipos celulares, incluyendo monocitos y macrófagos, que fue originalmente identificada en base a su capacidad para inducir la necrosis de ciertos tumores murinos (véase, v.g., Old, L. (1985) , Science 230: 630-632) . Posteriormente, se vio que un factor denominado caquectina, asociado a caquexia, era la misma molécula que el TNF . Se ha implicado al TNF en la mediación del shock (véanse, v.g., Beutler, B. y Cerami, A. (1988) , Annu. Rev. Biochem. 57: 505-518, y Beutler, B. y Cerami, A. (1989) , Annu. Rev. Immunol. 7: 625-655) . Más aún, se ha implicado al TNF en la fisiopatología de una variedad de otras enfermedades y trastornos humanos, incluyendo la sepsis, las infecciones, las enfermedades autoinmunes, el rechazo de trasplantes y la enfermedad del injerto frente al huésped (véanse, v.g., Vasilli, P. (1992) , Annu. Rev. Immunol. 10: 411-452, y Tracey, K.J. y Cerami, A. (1994) , Annu. Rev. Med. 45: 491-503) .

Debido al papel perjudicial del TNF humano (hTNF ) en una variedad de trastornos humanos, se han diseñado estrategias terapéuticas para inhibir o contrarrestar la actividad del hTNF . En particular, se han buscado anticuerpos que se unan al hTNF y lo neutralicen como medio para inhibir la actividad del hTNF . Algunos de los primeros de esos anticuerpos eran anticuerpos monoclonales (mAb) de ratón, segregados por hibridomas preparados a partir de linfocitos de ratones inmunizados con hTNF (véanse v.g., Hahn T. et al. (1985) , Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82: 3814-3818; Liang, C-M. et al. (1986) , Biochem. Biophys. Res. Commun. 137: 847-854; Hirai, M. et al. (1987) , J. Immunol. Methods 96: 57-62; Fendly, B.M. et al. (1987) , Hybridoma 6: 359-370; Möller, A. et al. (1990) , Cytokine 2: 162-169; Patente EE.UU. Nº 5.231.024 de Moeller et al.; Publicación de Patente Europea Nº

186.833 B1 de Wallach, D.; Publicación de Solicitud de Patente Europea Nº 218.868 A1 de Old et al. ; y Publicación de Patente Europea Nº 260.610 B1 de Moeller, A. et al.) . Aunque estos anticuerpos anti-hTNF de ratón con frecuencia exhibían una alta afinidad por el hTNF (v.g., Kd 10-9 M) y eran capaces de neutralizar la actividad del hTNF , su uso in vivo puede verse limitado por problemas asociados a la administración de anticuerpos murinos a humanos, tales como una corta vida media en suero, una incapacidad para disparar ciertas funciones efectoras humanas y provocación de una respuesta inmune no deseada frente al anticuerpo murino en un humano (la reacción del quot;anticuerpo humano antirratónquot; (HAMA) ) .

En un intento de solventar los problemas asociados al uso de anticuerpos totalmente murinos en humanos, se han producido anticuerpos murinos anti-hTNF por ingeniería genética para que sean más quot;de tipo humanoquot;. Por ejemplo, se han preparado anticuerpos quiméricos, en donde las regiones variables de las cadenas del anticuerpo derivan de ratón y las regiones constantes de las cadenas del anticuerpo derivan de humano (Knight, D.M. et al. (1993) , Mol. Immunol. 30: 1443-1453; Publicación PCT Nº WO 92/16553 de Daddona, P.E. et al.) . Adicionalmente, se han preparado también anticuerpos humanizados, en donde los dominios hipervariables de las regiones variables del anticuerpo derivan de ratón, pero el resto de las regiones variables y las regiones constantes del anticuerpo derivan de humano (Publicación PCT Nº WO 92/11383 de Adair, J.R. et al.) . Sin embargo, dado que estos anticuerpos quiméricos y humanizados aún conservan algunas secuencias murinas, aún pueden provocar una reacción inmune no deseada, la reacción del anticuerpo humano antiquimérico (HACA) , especialmente cuando se administran durante períodos de tiempo prolongados, v.g., para indicaciones crónicas, tales como la artritis reumatoide (véanse, v.g., Elliott, M.J. et al. (1994) , Lancet 344: 1125-1127; Elliot, M.J. et al. (1994) , Lancet 344: 1105-1110) .

Un agente inhibidor del hTNF preferido para mAb murinos o sus derivados (v.g., anticuerpos quiméricos o humanizados) sería un anticuerpo anti-hTNF enteramente humano, ya que dicho agente no debería provocar la reacción HAMA, incluso al utilizarlo durante períodos de tiempo prolongados. Se han preparado autoanticuerpos monoclonales humanos frente al hTNF usando técnicas de hibridomas humanos (Boyle, P. et al. (1993) , Cell. Immunol. 152: 556-568; Boyle, P. et al. (1993) , Cell. Immunol. 152: 569-581; Publicación de Solicitud de Patente Europea Nº 614.984 A2 de Boyle et al. ) . Sin embargo, se dijo que estos autoanticuerpos monoclonales derivados de hibridoma tenían una afinidad por el hTNF demasiado baja como para calcularla por métodos convencionales, que no eran capaces de unirse al hTNF soluble y que no eran capaces de neutralizar la citotoxicidad inducida por el hTNF (véase Boyle et al., antes citado) . Más aún, el éxito de la técnica de hibridomas humanos depende de la presencia natural en la sangre periférica humana de linfocitos productores de autoanticuerpos específicos para hTNF . Ciertos estudios han detectado autoanticuerpos séricos frente al hTNF en sujetos humanos (Fomsgaard,

A. et al. (1989) , Scand. J. Immunol. 30: 219-223; Bendtzen, K. et al. (1990) , Prog. Leukocyte Biol. 10B: 447-452) , mientras que otros no lo han hecho (Leusch, H-G. et al. (1991) , J. Immunol. Methods 139: 145-147) .

Una alternativa a los anticuerpos humanos anti-hTNF naturales sería un anticuerpo hTNF recombinante. Se han descrito anticuerpos humanos recombinantes que se unen a hTNF con relativamente baja afinidad (es decir, con una Kd ~ 10-7 M) y una rápida velocidad de disociación (es decir, Koff ~ 10-2 s-1) (Griffiths, A.D. et al. (1993) , EMBO J.

12: 725-734) . Sin embargo, debido a su relativamente rápida cinética de disociación, estos anticuerpos pueden no ser adecuados para uso terapéutico. Adicionalmente, se ha descrito un anti-hTNF humano recombinante que no neutraliza la actividad hTNF , sino que más bien aumenta la unión del hTNF a la superficie de las células y aumenta la interiorización del hTNF (Lidbur y , A. et al. (1994) , Biotechnol. Ther. 5: 27-45; Publicación PCT Nº WO 92/03145 de Aston, R. et al.)

También se han descrito anticuerpos humanos recombinantes que se unen al hTNF soluble con una alta afinidad y una lenta cinética de disociación y que tienen la capacidad de neutralizar la actividad hTNF , incluyendo la citotoxicidad inducida por el hTNF (in vitro e in vivo) y la activación celular inducida por el hTNF (véase la Patente EE.UU. Nº 6.090.382) . Los protocolos típicos para la administración de anticuerpos son realizados intravenosamente sobre una base semanal. La dosificación semanal con anticuerpos y/o cualquier fármaco puede ser costosa e incómoda y dar como resultado un aumento en el número de efectos colaterales debidos a la frecuencia de administración. La administración intravenosa también tiene limitaciones, en el sentido de que la administración es habitualmente proporcionada por alguien con entrenamiento médico.

Schattenkirchner et al. (ARTHRITIS & RHEUMATISM, vol. 43, número S9, Suplemento: ACR, Septiembre de 2000, página S228, resumen 968) describen el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide activa utilizando 1 mg/kg de D2E7 por vía subcutánea generalmente en semanas alternas.

Rau et al. (ARTHRITIS & RHEUMATISM, vol. 42, nº 9, supl., Septiembre de 1999, página S400, resumen 1978) describen el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide activa utilizando de 0, 5 a 10 mg/kg de D2E7 por vía intravenosa generalmente en semanas alternas.

Rau et al. (AKTUELLE RHEUMATOLOGIE, vol. 25, nº 3, 2000, páginas 83-88) describen el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide activa utilizando 0, 5 y 1 mg/kg de D2E7 subcutáneamente cada semana.

Resumen de la invención La presente invención proporciona composiciones que contienen una cantidad de 40 mg de un anticuerpo anti-TNF humano para uso en el tratamiento de trastornos autoinmunes por vía subcutánea mediante regímenes de dosificación quincenales. La cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva que se ha de utilizar es de 40 mg. La dosificación quincenal tiene muchas ventajas sobre la dosificación semanal, incluyendo, aunque sin limitación, un menor número de inyecciones totales, un menor número de reacciones en el sitio de inyección (v.g., dolor e hinchazón locales) , un mayor cumplimiento del paciente (es decir, debido a inyecciones menos frecuentes) y un menor coste para el paciente, así como para el profesional sanitario. La dosificación subcutánea es ventajosa, ya que el paciente puede autoadministrarse una substancia... [Seguir leyendo]

1. Una composición que contiene una cantidad de 40 mg de un anticuerpo anti-TNF humano aislado, para uso en el tratamiento de un trastorno autoinmune en un sujeto humano, donde la composición ha de ser administrada subcutáneamente al sujeto humano que lo necesite según un régimen de dosificación quincenal cada 13-15 días, y donde el anticuerpo anti-TNF humano neutraliza la citotoxicidad del TNF humano en un ensayo L929 in vitro estándar con una CI50 de 1 x 10-9 M o inferior, comprende una región variable de cadena ligera (LCVR) que incluye un dominio CDR3 que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEC ID Nº 3, un dominio CDR2 que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEC ID Nº 5 y un dominio CDR1 que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEC ID Nº 7, y comprende una región variable de cadena pesada (HCVR) que incluye un dominio CDR3 que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEC ID Nº 4, un dominio CDR2 que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEC ID Nº 6 y un dominio CDR1 que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEC ID Nº 8.

2. La composición para uso según la reivindicación 1, donde dicho anticuerpo humano tiene una región variable de cadena ligera (LCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID Nº 1 y una región variable de cadena pesada (HCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID Nº 2.

3. La composición para uso según la reivindicación 1, donde dicho anticuerpo humano es el anticuerpo D2E7.

4. La composición para uso según la reivindicación 1, donde dicho anticuerpo humano, o porción de unión a antígeno del mismo, neutraliza la citotoxicidad del TNF humano en un ensayo L929 in vitro estándar con una CI50 de 1 x 10-10 M o inferior.

5. La composición para uso según la reivindicación 1, donde dicho anticuerpo humano inhibe la expresión inducida por el TNF humano de ELAM-1 en células endoteliales de la vena umbilical humana.

6. La composición para uso según la reivindicación 1, donde dicho anticuerpo humano tiene una región constante de cadena pesada IgG1 o donde dicho anticuerpo humano tiene una región constante de cadena pesada IgG4.

7. La composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la composición ha de ser administrada según un régimen de dosificación quincenal cada 14 días.

8. La composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la composición ha de ser administrada en combinación con un agente terapéutico adicional.

9. La composición para uso según la reivindicación 8, donde el agente terapéutico adicional es seleccionado entre el grupo consistente en un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (FAINE) , un fármaco antiinflamatorio supresor de citoquinas, citoquina IL-4 y citoquina IL-10.

10. La composición para uso según la reivindicación 10, donde el FAINE es seleccionado entre el grupo consistente en tenidap, naproxeno, meloxicam, ibuprofeno, piroxicam e indometacina.

11. La composición para uso según la reivindicación 8, donde el agente terapéutico adicional es metotrexato.

12. La composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicha enfermedad autoinmune es seleccionada entre el grupo consistente en artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis y artritis gotosa, particularmente la artritis reumatoide, o es seleccionada entre el grupo consistente en una alergia, esclerosis múltiple, diabetes autoinmune, uveítis autoinmune y síndrome nefrótico.

13. Una jeringa precargada que contiene una composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-7 y un soporte farmacéuticamente aceptable, donde la composición es para uso en el tratamiento de un trastorno autoinmune en un sujeto humano y ha de ser administrada subcutáneamente al sujeto humano que lo necesite según un régimen de dosificación quincenal cada 13-15 días.

14. La jeringa precargada de la reivindicación 13, donde dicha enfermedad autoinmune es seleccionada entre el grupo consistente en artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis y artritis gotosa, particularmente la artritis reumatoide, o es seleccionada entre el grupo consistente en una alergia, esclerosis múltiple, diabetes autoinmune, uveítis autoinmune y síndrome nefrótico.

15. La jeringa precargada de la reivindicación 13 ó 14, donde la composición ha de ser administrada según un régimen de dosificación quincenal cada 14 días.