Métodos para determinar la eficacia de adalimumab en sujetos que tienen espondilitis anquilosante utilizando CTX-II y MMP3 como biomarcadores.

Un método para determinar la eficacia deL adalimumab para el tratamiento de la espondilitis anquilosante (EA) en un sujeto que tiene EA comprendiendo dicho método

determinar un nivel de post-tratamiento de C-telopéptido de colágeno de tipo II (CTX-II) y un nivel de post-tratamiento de la metaloproteasa de la matriz 3 (MMP-3) en una o varias muestras obtenida del sujeto que tiene EA

en donde un nivel de post-tratamiento inferior de CTX-II en la muestra o las muestras con respecto a niveles patrón conocidos de CTX-II basados en uno o varios sujetos que tienen EA y un nivel de post-tratamiento inferior de MMP3 en la muestra o las muestras con respecto a niveles patrón conocidos de MMP3 basados en uno o varios sujetos 10 que tienen EA indica que el adalimumab es eficaz para el tratamiento de la EA en el sujeto

Métodos para determinar la eficacia de adalimumab en sujetos que tienen espondilitis anquilosante utilizando CTX-II y MMP3 como biomarcadores

Antecedentes de la invención Los niveles elevados de TNF juegan un papel importante en la inflamación patológica. El TNF también referido como (TNFα) ha sido implicado en la fisiopatología de una variedad de enfermedades y trastornos humanos, incluyendo la sepsis, infecciones, enfermedades autoinmunitarias, rechazo de trasplantes y enfermedad del injerto contra anfitrión (véase p. ej., Moeller et al. (1990) Cytokine 2:162; Patente de los Estados Unidos Núm. 5.231.024 de Moeller et al.; Publicación de Patente Europea Núm. 260 610 B1 de Moeller, A. et al.; Vasilli (1992) Annu. Rev. Immunol. 10:411; Tracey y Cerami (1994) Annu. Rev. Med. 45:491) .

La espondilitis anquilosante (EA) que se ha asociado con niveles elevados de TNF (Lange et al. (2000) Eur J Med Res. 5 (12) : 507) , es una enfermedad reumática inflamatoria común que produce rigidez espinal progresiva y restricción de la movilidad. La EA es una forma de inflamación crónica de la columna vertebral y las articulaciones sacroilíacas, que puede causar dolor y rigidez en y alrededor de la columna vertebral. Con el tiempo, la inflamación crónica vertebral (espondilitis) puede llevar a un completo conjunto de cementación (fusión) de las vértebras, un proceso conocido como anquilosis, que, a su vez, puede conducir a la pérdida de la movilidad de la columna vertebral.

La EA se diagnostica a menudo usando una combinación de métodos, incluyendo el examen de los síntomas, el examen físico y el análisis de rayos X. Los síntomas de un paciente con EA pueden incluir dolor y rigidez matutina de la columna vertebral y las zonas sacras con o sin inflamación acompañante en otras articulaciones, tendones y órganos. Los primeros síntomas de la EA pueden ser muy engañosos, sin embargo, como la rigidez y el dolor en la parte inferior de la espalda se pueden observar en muchas otras afecciones, y, como resultado, pueden transcurrir tiempo antes de que ni siquiera se considere el diagnóstico de la EA. Además, el examen físico del paciente puede revelar signos de inflamación y disminuir la amplitud de movimiento de las articulaciones, a menudo particularmente evidente en la columna vertebral. La flexibilidad de la parte inferior de la espalda y/o el cuello puede disminuir. Otras claves para el diagnóstico pueden ser sugeridas por las anomalías de rayos X de la columna vertebral, o la presencia de un marcador genético en pruebas sanguíneas, el gen de HLA-B27.

Los daños estructurales están asociados con la EA, y son el resultado de la degradación y la resorción del cartílago y el hueso de la articulación, produciendo la destrucción de la articulación. Terapéuticamente, es importante abordar tanto los síntomas del paciente que tiene EA, como el daño estructural causado por la destrucción de la articulación asociada con la enfermedad.

El tratamiento tradicional de la EA ha incluido la administración de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) al paciente para disminuir el dolor y la rigidez de la columna vertebral y otras articulaciones. Los AINE comúnmente utilizados incluyen indometacina (Indocina) , tolmetina (Tolectina) , sulindac (Clinoril) , naproxeno (Naprosyn) y diclofenaco (Voltarén) . Más recientemente, se ha demostrado que los agentes biológicos anti-TNF, tales como etanercept, infliximab y adalimumab, son eficaces para reducir los síntomas asociados con la EA.

Por ejemplo:

WALTER P. ET AL. : "Infliximab in ankylosing spondylitis: A prospective Observational inception cohort analysis of efficacy and safety" J RHEUMATOL, vol. 29, 2002, páginas 959-965, XP008097020 describe un método para determinar la eficacia del infliximab para la espondilitis anquilosante.

MAKSYMOWYCH WALTER P ET AL: "Etanercept exerts beneficial effects on articular cartilage biomarkers of

degradation and turnover in patients with ankylosing spondylitis" JOURNAL OF RHEUMATOLOGY, TORONTO,

CA, vol. 32, núm. 10, 1 de Octubre de 2005 (2005-10-01) , páginas 1911-1917, XP008097021 ISSN: 0315

162X estudia el uso de etanercept para combatir la espondilitis anquilosante y explora su posible eficacia.

BERNARD VANDOOREN ET AL: "Involvement of Matrix Metalloproteinases and Their Inhibitors in Peripheral

Synovitis and Down-Regulation by Tumor Necrosis Factor alpha Blockade in Spondylarhtropathy", ARTHRITIS &

RHEUMATISM, vol. 50, núm. 9, Septiembre de 2004 (2004-09) , páginas 2942-2953, Describe que el infliximab,

si se administra a sujetos con una espondiloartropatía, induce la regulación a la baja de las metaloproteinasas de la matriz.

Compendio de la invención A pesar de las mejoras en el tratamiento de la EA usando agentes biológicos anti-TNF, se necesitan pruebas de diagnóstico y pronóstico para ayudar a los médicos en ejercicio en el diagnóstico de los síntomas del paciente y la recomendación de los regímenes de tratamiento apropiados. Además, se requieren pruebas de diagnóstico y de pronóstico para evaluar mejor las mejoras en el estado de la enfermedad del paciente, que pueden proporcionar una mejor atención médica al paciente, así como la reducción del coste en el tratamiento.

De acuerdo con una primera realización, la presente invención proporciona de este modo un método para determinar la eficacia del adalimumab para el tratamiento de la espondilitis anquilosante (EA) en un sujeto que tiene EA, comprendiendo dicho método la determinación de un nivel de post-tratamiento de C-telopéptido de colágeno de tipo II (CTX-II) y un nivel de post-tratamiento de la metaloproteasa de la matriz 3 (MMP-3) en una o varias muestras obtenidas del sujeto que tiene EA, en donde un nivel más bajo de post-tratamiento de CTX-II en la muestra o las muestras con respecto a un nivel patrón de CTX-II conocido basado en el sujeto o los sujetos que tienen EA y un nivel de post-tratamiento inferior de MMP3 en la muestra o las muestras con respecto a un nivel patrón de MMP-3 conocido basado en uno o varios sujetos que tienen EA indica que el adalimumab es eficaz para el tratamiento de la EA en el sujeto. En dicha primera realización de la invención, se prefiere que el nivel de post-tratamiento de CTX-II en la muestra o las muestras obtenidas del sujeto tenga al menos un descenso de aproximadamente 9% con respecto al nivel patrón de CTX-II conocido basado en el sujeto o los sujetos que tienen EA.

En dicha primera realización de la invención, se prefiere adicionalmente que el nivel de post-tratamiento de MMP-3 en la muestra o las muestras obtenidas del sujeto tenga un descenso de al menos aproximadamente 8% con respecto al nivel patrón conocido de MMP3 basado en uno o varios sujetos que tienen EA.

De acuerdo con una segunda realización, la presente invención proporciona un método para determinar la eficacia de adalimumab para el tratamiento de la espondilitis anquilosante (EA) en un sujeto que tiene EA, comprendiendo dicho método la determinación de un nivel de pre-tratamiento de C-telopéptido de colágeno de tipo II (CTX-II) , y un nivel de pre-tratamiento de la metaloproteasa de la matriz 3 (MMP-3) en una o varias muestras obtenidas del sujeto que tiene EA, en donde un nivel de post-tratamiento inferior de CTX-II con respecto al nivel de pre-tratamiento de CTX-II) , y un nivel de post-tratamiento inferior de MMP3 con respecto al nivel de pre-tratamiento de MMP3 indica que adalimumab es eficaz para el tratamiento de la EA en el sujeto.

De acuerdo con una tercera realización, la presente invención proporciona un método para determinar la eficacia de adalimumab para el tratamiento de la espondilitis anquilosante (EA) en un sujeto que tiene EA, comprendiendo dicho método la determinación de un nivel de post-tratamiento de C-telopéptido de colágeno de tipo II ( CTX-II) , y un nivel de post-tratamiento de la metaloproteasa de la matriz 3 (MMP-3) en una o varias muestras obtenidas del sujeto que tiene EA, en donde que un nivel de post-tratamiento inferior de CTX-II con respecto a un nivel de pre-tratamiento de CTX-II y un nivel de post-tratamiento inferior de MMP3 con respecto a un nivel de pre-tratamiento de MMP3 indica que el adalimumab es eficaz para el tratamiento de la EA en el sujeto.

En las realizaciones anteriores, se prefiere que el nivel de MMP-3 sea determinado utilizando ELISA.

De acuerdo con una cuarta realización, la presente invención proporciona un método para determinar la eficacia de adalimumab para el tratamiento de la espondilitis anquilosante (EA) en un sujeto que tiene EA, comprendiendo dicho método la determinación de un nivel de post-tratamiento de C-telopéptido... [Seguir leyendo]

1. Un método para determinar la eficacia deL adalimumab para el tratamiento de la espondilitis anquilosante (EA) en un sujeto que tiene EA comprendiendo dicho método determinar un nivel de post-tratamiento de C-telopéptido de colágeno de tipo II (CTX-II) y un nivel de posttratamiento de la metaloproteasa de la matriz 3 (MMP-3) en una o varias muestras obtenida del sujeto que tiene EA en donde un nivel de post-tratamiento inferior de CTX-II en la muestra o las muestras con respecto a niveles patrón conocidos de CTX-II basados en uno o varios sujetos que tienen EA y un nivel de post-tratamiento inferior de MMP3 en la muestra o las muestras con respecto a niveles patrón conocidos de MMP3 basados en uno o varios sujetos que tienen EA indica que el adalimumab es eficaz para el tratamiento de la EA en el sujeto.

2. Un método para determinar la eficacia de adalimumab para el tratamiento de la espondilitis anquilosante (EA) en un sujeto que tiene EA, comprendiendo dicho método determinar un nivel de pre-tratamiento de C-telopéptido de colágeno de tipo II (CTX-II) , y un nivel de pre-tratamiento de la metaloproteasa de la matriz 3 (MMP-3) en una o varias muestras obtenida del sujeto que tiene EA, en donde una nivel de post-tratamiento inferior de CTX-II con respecto al nivel de pre-tratamiento de CTX-II y un nivel de posttratamiento inferior de MMP3 con respecto al nivel de pre-tratamiento de MMP3 indica que el adalimumab es eficaz para el tratamiento de la EA en el sujeto.

3. Un método para determinar la eficacia del adalimumab para el tratamiento de la espondilitis anquilosante (EA) en un sujeto que tiene EA, comprendiendo dicho método determinar un nivel de post-tratamiento de C-telopéptido de colágeno de tipo II (CTX-II) , y un nivel de posttratamiento de la metaloproteasa de la matriz 3 (MMP-3) en una o varias muestras obtenida del sujeto que tiene EA, en donde un nivel de post-tratamiento inferior de CTX-II con respecto a un nivel de pre-tratamiento de CTX-II y un nivel de post-tratamiento inferior de MMP3 con respecto a un nivel de pre-tratamiento de MMP3 indica que el adalimumab es eficaz para el tratamiento de la EA en el sujeto.

4. Un método para determinar la eficacia de adalimumab para el tratamiento de la espondilitis anquilosante (EA) en un sujeto que tiene EA, comprendiendo dicho método determinar un nivel de post-tratamiento de C-telopéptido de colágeno de tipo II (CTX-II) en una o varias muestras del sujeto que tiene EA en donde una disminución en el nivel de CTX-II de al menos 9% con respecto a un nivel patrón conocido de CTX-II basado en el sujeto o los sujetos que tienen EA indica que el adalimumab es eficaz para el tratamiento de la EA en el sujeto.

5. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde CTX-II es CTX-II en orina.

6. El método de la reivindicación 1, en donde el nivel de post-tratamiento de CTX-II en la muestra o las muestras obtenidas del sujeto es tiene un descenso de al menos 9% con respecto al nivel patrón conocido de CTX-II basado en el sujeto o los sujetos con EA.

7. El método de la reivindicación 1, en donde el nivel de post-tratamiento de la MMP-3 en la muestra o las muestras obtenidas del sujeto tiene un descenso de al menos aproximadamente 8% con respecto al nivel patrón conocido de MMP3 basado en el sujeto o los sujetos que tienen EA.

8. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la MMP3 es MMP3 de suero.

9. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, que comprende adicionalmente comparar el nivel de proteína C-reactiva del sujeto (CRP) con un nivel de CRP convencional conocido asociado con la EA, y evaluar si el nivel de CRP del sujeto es mayor que el nivel de CRP patrón conocido, en donde un nivel más bajo de CRP con respecto al nivel patrón conocido de CRP indica la eficacia del tratamiento.

10. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el nivel de MMP-3 se determina utilizando ELISA.

11. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el nivel de CTX-II se determina utilizando ELISA.