Método para producir derivado de vitamina D utilizando fotorreacción.

Un procedimiento para producir un compuesto representado por la Fórmula (1):

comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:

irradiar un compuesto representado por la Fórmula (2):

con UV para abrir el anillo B del esqueleto esteroideo del compuesto; e

isomerizar el compuesto resultante para obtener dicho compuesto de Fórmula (1).

Método para producir derivado de vitamina D utilizando fotorreacción. 5 Campo Técnico La presente invención se refiere a un procedimiento novedoso para producir un derivado de vitamina D útil como fármaco, a un intermedio útil para llevar a cabo el procedimiento, y a un procedimiento para producir el intermedio. 10 Técnica antecedente El derivado de vitamina D representado por la Fórmula (1) :

(nombre químico: [{ (5Z, 7E) - (1S, 3R, 20S) -1, 3-dihidroxi-9, 10-secopregna-5, 7, 10 (19) , 16-tetraen-20-il}oxi]-N- (2, 2, 3, 3, 3pentafluoropropil) acetamida, o [{1a, 3º-dihidroxi-9, 10-secopregna-5, 7, 10 (19) , 16-tetraen-20 (S) -il}oxi]-N- (2, 2, 3, 3, 3pentafluoropropil) acetamida, o N- (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoropropil) -[{ (1S, 3R, 5Z, 7E, 20S) -1, 3-dihidroxi-9, 10-secopregna5, 7, 10 (19) , 16-tetraen-20-il}oxi]acetamida) muestra una actividad inhibidora del crecimiento de queratinocitos humanos útil mientras su actividad elevadora del nivel de calcio nocivo es inferior a la de los derivados de vitamina D convencionales, de manera que es útil como agente terapéutico para los trastornos de la piel tales como la psoriasis.

En cuanto al procedimiento para producir este compuesto, se conoce un procedimiento en el que se hace reaccionar ácido [{1a, 3º-bis (terc-butildimetilsililoxi) -9, 10-secopregna-5, 7, 10 (19) , 16-tetraen-20 (S) -il}oxi]acetico con 2, 2, 3, 3, 325 pentafluoropropilamina. Véase el documento WO 2001/096293 (Publicación de Patente 1) . Publicación de Patente 1: Documento WO 2001/096293

Descripción de la invención

Problemas a resolver por la invención Sin embargo, el procedimiento convencional descrito anteriormente tiene el problema de que es necesaria una reacción de inserción de monóxido de carbono para obtener (1S, 3R, 20S) -1, 3-bis (terc-butildimetilsililoxi) -20hydroxipregna-5, 7, 16-trieno que es un intermedio en el procedimiento, cuyo problema puede ser un obstáculo en el 35 aumento a escala del procedimiento convencional. Adicionalmente, además de esto, el procedimiento convencional tiene varios problemas que pueden ser obstáculos en el aumento a escala del procedimiento, tales como que las reacciones se deben llevar a cabo a una temperatura no superior a -15°C puesto que la estereoselectividad a lo largo de las reacciones llevadas a cabo en el procedimiento convencional es sensible a la temperatura. Por lo tanto, se desea desarrollar un procedimiento más práctico. Adicionalmente, el procedimiento convencional descrito anteriormente no es satisfactorio en rendimiento, número de etapas etcétera en la producción del derivado de vitamina D representado por la Fórmula (1) a partir del intermedio descrito anteriormente, de manera que también se desea desarrollar un procedimiento más eficaz.

La presente invención se realizó en las circunstancias descritas anteriormente. Por consiguiente, un objeto de la 45 presente invención es proporcionar un procedimiento práctico y eficaz para producir [{ (5Z, 7E) - (1S, 3R, 20S) -1, 3dihidroxi-9, 10-secopregna-5, 7, 10 (19) , 16-tetraen-20-il}oxi]-N- (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoropropil) acetamida.

[Medios para resolver los problemas]

Como resultado de una investigación exhaustiva para lograr el objeto descrito anteriormente, se ha encontrado que el compuesto deseado puede ser producido eficazmente irradiando el compuesto representado por la Fórmula (2) : con UV para abrir el anillo B del esqueleto esteroideo del compuesto; y después isomerizando el compuesto resultante.

Por lo tanto, la presente invención proporciona un procedimiento novedoso para producir el compuesto representado por la Fórmula (1) :

que comprende las etapas de: irradiar un compuesto representado por la Fórmula (2) :

con UV para abrir el anillo B del esqueleto esteroideo del compuesto; e isomerizar el compuesto resultante para obtener el compuesto de Fórmula (1) .

En una realización preferida, el compuesto representado por la Fórmula (2) se obtiene mediante un procedimiento que comprende las etapas de: 20 someter un compuesto representado por la Fórmula (3) :

(en donde R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno un grupo sililo sustituido) a la formación de un dieno conjugado en el anillo B del esqueleto esteroideo del compuesto; someter el compuesto resultante a la formación de un radical alcohol alílico por medio de la apertura del anillo del grupo epoxi para obtener un compuesto representado por la Fórmula (4) : hacer reaccionar el compuesto obtenido con 2-bromo-N- (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoropropil) acetamida para obtener un compuesto representado por la Fórmula (5) :

y reemplazar R1 y R2 del compuesto obtenido por átomos de hidrógeno, respectivamente.

En otra realización preferida, el compuesto representado por la Fórmula (2) se obtiene mediante un procedimiento que comprende las etapas de:

hacer reaccionar un compuesto representado por la Fórmula (4) :

(en donde R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno un grupo sililo sustituido) con 2-bromo-N- (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoropropil) acetamida para obtener un compuesto representado por la Fórmula (5) :

20 y reemplazar R1 y R2 del compuesto obtenido por átomos de hidrógeno, respectivamente.

25 Los intermedios principales utilizados enrepresentado por la Fórmula (2) : el procedimiento descrito anteriormente, esto es, el compuesto

y el compuesto representado por la Fórmula (3) :

(en donde R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno un grupo sililo sustituido) son novedosos.

Por lo tanto, la presente invención también proporciona el compuesto de Fórmula (2) y el compuesto de Fórmula (3) .

En la presente invención, los sustituyentes del "grupo sililo sustituido" se seleccionan entre grupos alquilo C1-C7 lineales o ramificados, grupos fenilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo C1-C3 lineales o ramificados, o grupos fenilalquilo (los grupos alquilo del grupo fenilalquilo son cada uno grupos alquilo C1-C5 lineales o ramificados, y el grupo fenilo del grupo fenilalquilo está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo C1-C3 lineales o ramificados) . Los ejemplos de los grupos alquilo C1-C7 lineales o ramificados incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo i-propilo, un grupo n-butilo, un grupo sec-butilo, un grupo terc-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo n-hexilo, un grupo 1-metilpentilo, un grupo 2-metilpentilo, un grupo 3-metilpentilo, un grupo 4-metilpentilo, un grupo 1, 1-dimetilbutilo, un grupo 1, 2-dimetilbutilo, un grupo 1, 3-dimetilbutilo, un grupo 2, 2dimetilbutilo, un grupo 2, 3-dimetilbutilo, un grupo 3, 3-dimetilbutilo, un grupo 1-etilbutilo, un grupo 2-etilbutilo, un grupo 1, 1, 2-trimetilpropilo (grupo texilo) , un grupo n-heptilo y similares. Los ejemplos del grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C3 lineales o ramificados incluyen un grupo fenilo, un grupo tolilo, un grupo etilfenilo y similares. Los ejemplos del grupo fenilalquilo descrito anteriormente incluyen un grupo bencilo, un grupo fenetilo, un grupo xililo y similares.

Un "grupo sililo sustituido" representa un grupo sililo trisustituido que está sustituido con 3 sustituyentes seleccionados arbitrariamente entre los sustituyentes mencionados anteriormente. La combinación de los 3 sustituyentes puede ser cualquiera de los casos en los que todos ellos son iguales, todos ellos son diferentes, y dos de ellos son iguales y uno es diferente. Se prefieren los casos en los que todos ellos son iguales o dos de ellos son iguales y uno es diferente, y son más preferidos los casos en los que dos de ellos son iguales y uno es diferente.

Los ejemplos específicos del "grupo sililo sustituido" incluyen un grupo trimetilsililo, un grupo trietilsililo, un grupo triisopropilsililo, un grupo dimetilisopropilsililo, un grupo dietilisopropilsililo, un grupo dimetilthexilsililo, un grupo tercbutildimetilsililo, un grupo terc-butildifenilsililo, un grupo tribencilsililo, un grupo tri-p-xililsililo, un grupo trifenilsililo, un grupo difenilmetilsililo y un grupo terc-butilmetoxifenilsililo. Entre estos grupos, se prefiere el grupo tercbutildimetilsililo (también referido como grupo "TBS") .

R1 y R2 que son cada uno un "grupo sililo sustituido", pueden ser iguales o diferentes. Preferiblemente, son el mismo grupo, y más preferiblemente, ambos son grupos TBS.

En una realización preferida de la presente invención, el procedimiento de la presente invención se lleva a cabo de acuerdo con las etapas de reacción mostradas en el Esquema 1 de más abajo.

Esquema 1:

En la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones, los compuestos C6 y C8 son referidos... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para producir un compuesto representado por la Fórmula (1) :

comprendiendo dicho procedimiento las etapas de: irradiar un compuesto representado por la Fórmula (2) :

con UV para abrir el anillo B del esqueleto esteroideo del compuesto; e isomerizar el compuesto resultante para obtener dicho compuesto de Fórmula (1) .

2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto representado por la Fórmula (2) se obtiene por medio de un procedimiento que comprende las etapas de:

someter un compuesto representado por la Fórmula (3) :

en donde R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno un grupo sililo sustituido, a la formación de un dieno conjugado en el anillo B del esqueleto esteroideo del compuesto;

someter el compuesto resultante a la formación de un radical alcohol alílico por medio de la apertura del anillo del grupo epoxi para obtener un compuesto representado por la Fórmula (4) :

hacer reaccionar el compuesto obtenido con 2-bromo-N- (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoropropil) acetamida para obtener un compuesto representado por la Fórmula (5) : y

3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto representado por la Fórmula (2) se obtiene mediante un procedimiento que comprende las etapas de:

hacer reaccionar un compuesto representado por la Fórmula (4) : 10

en donde R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno un grupo sililo sustituido, con 2-bromo-N- (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoropropil) acetamida para obtener un compuesto representado por la Fórmula (5) :

y reemplazar R1 y R2 del compuesto obtenido por átomos de hidrógeno.

4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, en donde tanto R1 como R2 son grupos terc

butildimetilsililo. 20

5. Un compuesto representado por la Fórmula (3) :

en donde R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno un grupo sililo sustituido.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde tanto R1 como R2 son grupos terc-butildimetilsililo.

7. Un compuesto representado por la Fórmula (2) :

+++