Método para la preparación de linezolid e intermediarios del mismo.

Método para preparar linezolid tal como se muestra en la Fórmula 1,

que comprende las etapas siguientes:

(1) en solvente, se prepara Compuesto ó el acetato del mismo mediante la desbencilación delCompuesto 4,

(2) en solvente, se prepara Compuesto 1 mediante la reacción de acetilación del grupo amino delCompuesto 5 ó del acetato del mismo obtenido en la etapa (1):**Fórmula**.

Método para la preparación de linezolid e intermediarios del mismo 5 Campo de la invención La presente invención se refiere a un método para preparar una medicina y a los intermediarios de la misma. En particular, la presente invención se refiere a un método para preparar linezolid y los intermediarios del mismo. 10 Antecedentes de la invención El linezolid, el nombre en inglés del cual es Linezolid, con nombre químico (S) -N-{[3- (3-fluoro-4- (4-morfolinofenil) -2ºxo-oxazolidín-5-il]metil}acetamida presenta la fórmula estructural siguiente:

El linezolid es el primer antibiótico sintético perteneciente a la clase de las oxazolidinonas, y ha sido investigado y desarrollado por la US Pharmacia & Upjhon Corporation y aprobado por la FDA para su comercialización el 18 de abril de 2004. La medicina puede utilizarse para tratar la neumonía contraída en hospitales, infecciones de la piel y de los tejidos blandos y la neumonía extrahospitalaria, y el efecto curativo ha sido demostrado en la práctica clínica.

Además, el efecto curativo clínico del linezolid es superior o igual al de los antibacterianos convencionales, y también resulta eficaz en la infección por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM) , los Enterococcus resistentes a glucopéptidos y Streptococcus pneumonia resistente a la penicilina (SPRP) . El linezolid es de baja toxicidad, seguro y fácil de utilizar. El linezolid es un inhibidor de la síntesis de las proteínas bacterianas y es diferente de otros farmacéuticos en el aspecto de que no presenta ningún efecto sobre la actividad de la peptidil

transferasa, sino que alternativamente se combina con la subunidad ribosómica 50S. Debido a que el sitio de acción y el estilo del linezolid son únicos, no se produce resistencia cruzada entre el linezolid y otros inhibidores de la síntesis de proteínas bacterianas y no es probable que induzca resistencia a fármacos in vitro.

En la actualidad las vías sintéticas principales de linezolid son las siguientes: 30

1. WO9507271

En la reacción de ciclización de esta ruta, resultan indispensables condiciones de reacción duras, de una temperatura baja, -78ºC, y protección de gas inerte, etc., lo que resulta desventajoso para la producción industrial. Además, la utilización de azida sódica y la hidrogenación catalítica a alta presión presenta un alto nivel de exigencia de equipos sintéticos y presenta algunos potenciales riesgos de seguridad.

2. WO99243

Se utiliza fosgeno altamente tóxico en la ruta y el intermediario de la segunda etapa debe destilarse bajo alto vacío. El producto se descompone fácilmente al calentarlo y el rendimiento es bajo. Por lo tanto, no resulta adecuado para la fabricación industrial.

3. CN1673224

El rendimiento de la reacción de ciclización de esta ruta es bajo y también se utilizan la azida sódica y la hidrogenación catalítica a alta presión para introducir un grupo amino que no resulta adecuado para la producción 10 industrial.

4. US2007032472

El rendimiento de la primera etapa no puede repetirse. Las materias primas no pueden convertirse completamente y la proporción de producto a isómero es de aproximadamente 85:15 y el producto secundario resulta difícil de separar.

5.CN1772750

En esta ruta se utilizan fosgeno altamente tóxico y destilación bajo alto vacío. En las reacciones siguientes también resultan necesarios azida sódica e hidrogenación catalítica a alta presión.

6. WO200711628

Los rendimientos de las primeras tres etapas son bajos y esta ruta ejerce mucha presión para reducir el coste.

7. Organic Letters, 2003, 5, 963

El rendimiento de la reacción de acoplamiento no es elevado en esta ruta. La síntesis de los materiales quirales resulta complicada y también resultan necesarios azida sódica e hidrogenación catalítica a alta presión. En la comparación entre las siete rutas indicadas anteriormente, existen algunas limitaciones, tales como la utilización de azida sódica, la hidrogenación catalítica a alta presión, etc., que producen algunas dificultades para la producción industrial de linezolid.

Descripción resumida de la invención El problema técnico que debe resolver la invención es superar las desventajas en el presente método de preparación de linezolid, en el que las condiciones operativas son duras y no resultan adecuadas para la producción industrial, la exigencia de equipos es elevada, existen algunos riesgos de seguridad, el rendimiento es bajo, la separación de los productos secundarios resulta difícil, el coste es elevado, las materias primas quirales no son fáciles de obtener y los procedimientos resultan complicados, etc. De esta manera, la presente invención proporciona un método para preparar linezolid y los intermediarios del mismo. En la presente invención, la materia prima quiral resulta fácil de obtener, el procedimiento y el post-tratamiento resultan simples, tanto los intermediarios como el producto final resultan fáciles de purificar, el rendimiento total es elevado y la pureza también es alta. También facilita la producción industrial.

La presente invención se refiere a un método para preparar linezolid (Compuesto 1) , que comprende las etapas siguientes:

(1) en solvente, se prepara Compuesto 5 ó el acetato del mismo mediante la reacción de desbencilación del Compuesto 4,

(2) en solvente, se prepara Compuesto 1 mediante la reacción de acetilación del grupo amino del Compuesto 5 ó el acetato del mismo obtenido en la etapa (1) .

En el que el método y las condiciones de dicha reacción de desbencilación en la etapa (1) pueden ser el método y condiciones comunes en el campo de este tipo de reacción de desbencilación. Al preparar el Compuesto 5, el método y condiciones preferibles en la presente invención son los siguientes: en solvente orgánico inerte, el Compuesto 4 se desbencila, rindiendo el Compuesto 5 en presencia del catalizador y la fuente de hidrógenos.

En el que, dicho catalizador preferentemente es Pd-C y/o Pt-C, más preferentemente Pd-C; la dosis de dicho catalizador preferentemente es 0, 01 a 0, 5 veces la cantidad molar de Compuesto 4, más preferentemente 0, 01 a 0, 2 veces la cantidad molar de Compuesto 4; dicha fuente de hidrógenos preferentemente es uno o más seleccionados de entre el grupo que consiste de hidrógeno, hidrato de hidrazina, formato amónico, ácido fórmico, azeótropo de ácido fórmico-trietilamina, más preferentemente hidrógeno; la dosis de dicha fuente de hidrógenos preferentemente es más de una vez la cantidad molar de Compuesto 4, cuanto más, mejor; dicho solvente orgánico inerte preferentemente es uno o más seleccionados de entre el grupo que consiste de alcohol inferior, solvente cetona, solvente éster, hidrocarburo aromático y éter, más preferentemente solvente éster; dicho alcohol inferior preferentemente es uno o más seleccionados de entre el grupo que consiste de metanol, etanol, propanol, isopropanol y butanol; dicho solvente éster preferentemente es acetato de etilo y/o acetato de n-butilo; dicho solvente cetona preferentemente es acetona; la dosis de dicho solvente orgánico inerte preferentemente es 1100 veces la cantidad molar de Compuesto 4, más preferentemente 8 a 20 veces; dicha temperatura de reacción preferentemente es de 0ºC50ºC, más preferentemente 15ºC30ºC; dicha presión de reacción preferentemente es de 150 atm, más preferentemente de 15 atm; dicho tiempo de reacción preferentemente se detecta al final de la reacción, más preferentemente se detecta mediante CCF hasta el consumo total de los reactivos.

En la etapa (1) , al preparar el acetato del Compuesto 5, puede prepararse directamente mediante la formación de sal a partir de Compuesto 5 y ácido acético bajo condiciones operativas normales. El método y condición preferibles en la presente invención es que en solvente orgánico se desbencile Compuesto 4 en presencia de catalizador y una fuente de hidrógenos y, tras la reacción, se forme una sal con el Compuesto 5 obtenido con ácido acético.

En el que, dicho catalizador preferentemente es uno o más seleccionados de entre el grupo que consiste de Pd-C, Pt-C, tribromuro de boro y trifluoruro de boro, más preferentemente Pd-C; la proporción molar de dicho catalizador a Compuesto 4 preferentemente es de entre 0, 005 y 0, 5, más preferentemente de 0, 01~0, 2; dicha fuente de hidrógenos preferentemente es una o más seleccionadas de entre el grupo que consiste de hidrógeno, hidrato de hidrazina, formato amónico, ácido fórmico y azeótropo de trietilamina-ácid ofórmico, más preferentemente hidrógeno; la dosis de dicha fuente de hidrógenos preferentemente... [Seguir leyendo]

1. Método para preparar linezolid tal como se muestra en la Fórmula 1, que comprende las etapas siguientes:

(1) en solvente, se prepara Compuesto 5 ó el acetato del mismo mediante la desbencilación del Compuesto 4,

(2) en solvente, se prepara Compuesto 1 mediante la reacción de acetilación del grupo amino del Compuesto 5 ó del acetato del mismo obtenido en la etapa (1) :

2. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque: en la etapa (1) , dicho Compuesto 5 se obtiene mediante el método siguiente: en solvente orgánico inerte, el Compuesto 4 se desbencila, rindiendo el Compuesto 5 en presencia del catalizador y la fuente de hidrógenos.

3. Método según la reivindicación 2, caracterizado porque: dicho catalizador es Pd-C y/o Pt-C; la dosis de dicho catalizador es 0, 01 a 0, 5 veces la cantidad molar de Compuesto 4; dicha fuente de hidrógenos es uno o más seleccionados de entre el grupo que consiste de hidrógeno, hidrato de hidrazina, formato amónico, ácido fórmico y azeótropo de trietilamina-ácido fórmico; la dosis de dicha fuente de hidrógeno es más de una vez la cantidad molar de Compuesto 4; dicho solvente orgánico inerte es uno o más seleccionados de entre el grupo que consiste de alcohol inferior, solvente cetona, solvente éster, hidrocarburo aromático y éter; dicha temperatura de reacción es 0ºC~50ºC; dicha presión de reacción es 1~50 atm; dicho tiempo de reacción se detecta al final de la reacción.

4. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque: dicho acetato del Compuesto 5 se obtiene mediante el método siguiente: en solvente orgánico, el Compuesto 4 se desbencila en presencia de catalizador y una fuente de hidrógenos, y tras la reacción, se forma una sal con el Compuesto 5 obtenido con ácido acético, en el 25 que dicho catalizador es uno o más seleccionados de entre el grupo que consiste de Pd-C, Pt-C, tribromuro de boro y trifluoruro de boro; la proporción molar de dicho catalizador a Compuesto 4 es de 0, 005~0, 5; dicha fuente de hidrógenos es una o más seleccionadas de entre el grupo que consiste de hidrógeno, hidrato de hidrazina, formato amónico, ácido fórmico, azeótropo de trietilamina-ácido fórmico; la dosis de dicha fuente de hidrógeno es más de una vez la cantidad molar de Compuesto 4; dicho solvente orgánico es uno o más seleccionados de entre el grupo que consiste de agua, acetato de etilo, etanol, tolueno, dioxano y dicloruro de metileno; dicho tiempo de reacción se detecta hasta el final de la reacción; dicha temperatura de reacción es de 0ºC~100ºC.

5. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque: dicho Compuesto 4 se obtiene mediante el método siguiente: en solvente, se lleva a cabo una reacción de ciclización de Compuesto 2 y Compuesto 3:

6. Método según la reivindicación 5, caracterizado porque: dicho Compuesto 4 se obtiene mediante el método siguiente: en solvente orgánico inerte, se prepara Compuesto 4 mediante la reacción de ciclización de Compuesto 2 y Compuesto 3 en presencia de álcali.

7. Método según la reivindicación 6, caracterizado porque: la dosis de dicho Compuesto 2 preferentemente es 1 10 veces la cantidad molar de Compuesto 3; dicho álcali preferentemente es uno o más seleccionados de entre el grupo que consiste de n-butil-litio, terc-butil-litio, hidróxido de litio y terc-butóxido de litio; la dosis de dicho álcali preferentemente es 1 10 veces la cantidad molar de Compuesto 2; dicho solvente orgánico inerte preferentemente 45 es uno o más seleccionados de entre el grupo que consiste de alcohol inferior, cetona, hidrocarburo aromático, éter, haloalcano, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido y acetonitrilo; dicha temperatura de reacción preferentemente es -78ºC 100ºC; dicho tiempo de reacción se detecta al final de la reacción.

8. Método según la reivindicación 5, caracterizado porque: dicho Compuesto 2 se obtiene mediante el método 50 siguiente: en solvente o en condiciones de ausencia de solvente, se lleva a cabo una reacción de apertura nucleofílica del anillo con (S) -epiclorohidrina y dibencilamina:

9. Método según la reivindicación 8, caracterizado porque: dicho Compuesto 2 se obtiene mediante el método siguiente: en solvente orgánico inerte o en condiciones de ausencia de solvente, se prepara Compuesto 2 mediante la reacción de apertura nucleofílica de anillo de (S) -epiclorohidrina y dibencilamina en presencia de ácido de Lewis.

10. Método según la reivindicación 9, caracterizado porque: dicho ácido de Lewis es uno o más seleccionados de entre el grupo que consiste de cloruro de litio, bromuro de litio, cloruro de calcio, hidróxido de litio, cloruro de cinc, cloruro estánico y cloruro férrico; la dosis de dicho ácido de Lewis es 0, 01~3 veces la cantidad molar de dibencilamina; la dosis de (S) -epiclorohidrina es más de 1 vez la cantidad molar de dibencilamina; dicho solvente orgánico inerte preferentemente es uno o más seleccionados de entre el grupo que consiste de alcohol inferior, cetona, éster, hidrocarburo aromático, éter, haloalcano, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido y acetonitrilo; dicha temperatura de reacción preferentemente es 0ºC~120ºC; dicho tiempo de reacción se detecta al final de la reacción.

11. Compuesto intermediario tal como se muestra en la Fórmula 2 que se utiliza para preparar el Compuesto 1: