Método para el tratamiento de enfermedades.

Cantidad inhibidora de la hiperpermeabilidad vascular de un compuesto seleccionado de entre danazol y las salesfarmaceuticamente aceptables de danazol para su uso en el tratamiento del edema macular en un animal que lonecesite.

Método para el tratamiento de enfermedades

Campo de la invención La invención se refiere a un compuesto para su uso en el tratamiento del edema macular y otros efectos adversos que son el resultado del mismo, en el que el compuesto es danazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Antecedentes El endotelio vascular reviste el interior de todos los vasos sanguíneos. Actúa como interfaz entre la sangre y los tejidos y órganos. El endotelio forma una barrera semipermeable que mantiene la integridad del compartimiento del

fluido sanguíneo, pero permite el paso de manera regulada de agua, iones, moléculas pequeñas, macromoléculas y células. La desregulación de este proceso produce la fuga vascular a los tejidos subyacentes. La fuga de fluido a los tejidos que provoca edema puede tener consecuencias graves y peligrosas para la vida en una variedad de enfermedades. Por consiguiente, resultaría muy deseable disponer de un método para reducir el edema, preferentemente en su etapa más temprana, y restaurar la barrera endotelial a la fisiológica.

Sumario de la invención La invención proporciona un compuesto para su uso en un método de este tipo. En concreto, la invención proporciona una cantidad inhibidora de la hiperpermeabilidad vascular de un compuesto seleccionado de entre danazol y las sales farmacéuticamente aceptables de danazol, según la reivindicación 1 y una composición farmacéutica según la reivindicación 13. Las reivindicaciones dependientes contienen formas de realización ventajosas de la presente invención.

"Hiperpermeabilidad vascular" se utiliza en el presente documento para referirse a la permeabilidad de un endotelio vascular que está aumentada en comparación con los niveles basales. "Hiperpermeabilidad vascular", tal como se utiliza en el presente documento, incluye la hiperpermeabilidad de origen paracelular o la hiperpermeabilidad por transcitosis.

"Hiperpermeabilidad de origen paracelular" se utiliza en el presente documento para referirse a la hiperpermeabilidad vascular debida al transporte paracelular que está aumentada en comparación con los niveles basales. A continuación se describen otras características de la "hiperpermeabilidad de origen paracelular".

"Transporte paracelular" se utiliza en el presente documento para referirse al movimiento de iones, moléculas y fluidos a través de las uniones interendoteliales (IEJ) entre las células endoteliales de un endotelio.

"Hiperpermeabilidad por transcitosis" se utiliza en el presente documento para referirse a la hiperpermeabilidad vascular debida a la transcitosis que está aumentada en comparación con los niveles basales.

"Transcitosis" se utiliza en el presente documento para referirse al transporte activo de macromoléculas y

constituyentes plasmáticos que acompañan la fase fluida a través de las células endoteliales del endotelio. A continuación se describen otras características de la "transcitosis".

"Nivel basal" se utiliza en el presente documento para referirse al nivel encontrado en un órgano o tejido normal.

"Inhibir”, “que inhibe" y términos similares se utilizan en el presente documento para referirse a que reduce, retrasa o evita.

Un animal "necesita" tratamiento de acuerdo con la invención si el animal tiene actualmente una enfermedad o afección mediada por la hiperpermeabilidad vascular, presenta los primeros indicios de una enfermedad o afección 55 de este tipo, o tiene una predisposición a desarrollar una enfermedad o afección de este tipo.

"Mediado" y términos similares se utilizan en el presente documento para referirse a que está debido a, que provoca, que implica o que es empeorada por, la hiperpermeabilidad vascular.

Breve descripción de los dibujos La Figura 1 muestra los niveles de DO medidos después de la incubación de las células HUVEC con danazol como una medida de su capacidad para evitar la proliferación inicial de las células endoteliales. La Figura 2 muestra fotografías de las células HUVEC tomadas después de la incubación con danazol como una 65 medida de su capacidad para evitar la formación de tubos en las células endoteliales. A = control; B = danazol 1 μM, C = danazol 10 μM, D = danazol 50 μM y E = LY294002 50 μM.

La Figura 3 muestra la fluorescencia medida después del tratamiento de las células HUVEC con danazol como una medida de su capacidad para evitar la invasión de las células endoteliales.

Descripción detallada de las formas de realización de la invención actualmente preferentes El endotelio es un elemento de control clave que controla el intercambio de moléculas desde la sangre al parénquima tisular. Controla en gran medida la permeabilidad de un lecho vascular concreto a las moléculas trasportadas por la sangre. La permeabilidad y la selectividad de la barrera celular endotelial son fuertemente dependientes de la estructura y del tipo de revestimiento endotelial de la microvasculatura en los diferentes lechos vasculares. Las células endoteliales que revisten los lechos microvasculares de diferentes órganos presentan una diferenciación estructural que se pueden agrupar en tres categorías morfológicas principales: sinusoidal, fenestrada y continua.

El endotelio sinusoidal (también denominado "endotelio discontinuo") tiene grandes espacios intercelulares e intracelulares y no tiene membrana basal, lo que permite un transporte mínimamente restringido de moléculas desde el lumen capilar al tejido y viceversa. El endotelio sinusoidal se encuentra en el hígado, el bazo y la médula ósea.

Los endotelios fenestrados se caracterizan por la presencia de un gran número de aberturas transcelulares circulares llamadas fenestraciones con un diámetro de 60 nm a 80 nm. Los endotelios fenestrados se encuentran en tejidos y órganos que requieren un rápido intercambio de moléculas pequeñas, que incluyen el riñón (glomérulos, capilares peritubulares y vasos rectos ascendentes) , el páncreas, las glándulas suprarrenales, las glándulas endocrinas y el intestino. Las fenestraciones están cubiertas por finos diafragmas, a excepción las de los glomérulos maduros y sanos. Véase Ichimura et al., J. Am. Soc. Nephrol., 19:1463-1471 (2008) .

Los endotelios continuos no contienen grandes espacios o fenestraciones. En su lugar, los endotelios continuos se caracterizan por una monocapa de células endoteliales sin interrupciones. La mayoría de los endotelios del cuerpo son endotelios continuos, y el endotelio continuo se encuentra en o alrededor del cerebro (barrera hematoencefálica) , el diafragma, la musculatura duodenal, la grasa, el corazón, algunas zonas del riñón (microvasculatura papilar, vasos rectos descendentes) , los vasos sanguíneos grandes, los pulmones, el mesenterio, los nervios, la retina (barrera hematorretiniana) , el músculo esquelético, los testículos y otros tejidos y órganos del cuerpo.

El transporte endotelial en el endotelio continuo se puede considerar, en un sentido general, como producido por las vías paracelular y transcelular. La vía paracelular es la vía entre las células endoteliales, a través de las uniones interendoteliales (IEJ) . En un endotelio continuo inalterado, el agua, los iones y las moléculas pequeñas se transportan paracelularmente por difusión y convección. Una cantidad significativa de agua (hasta el 40%) también cruza la barrera celular endotelial transcelularmente a través de los canales de membrana de transporte de agua llamados acuaporinas. Una variedad de estímulos pueden alterar la organización de las IEJ, generando de ese modo espacios en la barrera endotelial. La formación de estos espacios intercelulares permite el paso de fluido, iones, macromoléculas (por ejemplo, proteínas) y otros componentes plasmáticas entre las células endoteliales de manera no restringida. Esta hiperpermeabilidad de origen paracelular produce edema y otros efectos adversos que con el tiempo pueden provocar daños en los tejidos y órganos.

La vía transcelular es responsable del transporte activo de macromoléculas, tales como albúmina y otras proteínas 45 plasmáticas, a través de las células endoteliales, un proceso conocido como "transcitosis". El transporte de macromoléculas se produce en las vesículas llamadas caveolas. Casi todos los endotelios continuos tienen abundantes caveolas, a excepción de los endotelios continuos situados en el cerebro y en los testículos, que tienen pocas caveolas. La transcitosis es un proceso en múltiples etapas que implica la sucesiva gemación y fisión de caveolas de la membrana plasmática y la translocación a través de la célula, seguido de acoplamiento y fusión con la membrana plasmática opuesta, donde la caveolas... [Seguir leyendo]

1. Cantidad inhibidora de la hiperpermeabilidad vascular de un compuesto seleccionado de entre danazol y las sales farmacéuticamente aceptables de danazol para su uso en el tratamiento del edema macular en un animal que lo 5 necesite.

2. Cantidad inhibidora de la hiperpermeabilidad vascular de un compuesto seleccionado de entre danazol y las sales farmacéuticamente aceptables de danazol para su uso según la reivindicación 1, en la que el edema macular es edema macular diabético.

3. Cantidad inhibidora de la hiperpermeabilidad vascular de un compuesto seleccionado de entre danazol y las sales farmacéuticamente aceptables de danazol para su uso según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento del edema macular en el momento de la aparición de un primer indicio (o más) de, o una predisposición a desarrollar, edema macular.

4. Cantidad inhibidora de la hiperpermeabilidad vascular de un compuesto seleccionado de entre danazol y las sales farmacéuticamente aceptables de danazol para su uso según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento del edema macular inmediatamente después del diagnóstico de edema macular.

5. Cantidad inhibidora de la hiperpermeabilidad vascular de un compuesto seleccionado de entre danazol y las sales farmacéuticamente aceptables de danazol para su uso según la reivindicación 1, en la que la hiperpermeabilidad vascular es hiperpermeabilidad vascular de un endotelio continuo que se encuentra en, o alrededor de, una retina.

6. Cantidad inhibidora de la hiperpermeabilidad vascular de un compuesto seleccionado de entre danazol y las sales farmacéuticamente aceptables de danazol para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el compuesto es danazol.

7. Cantidad inhibidora de la hiperpermeabilidad vascular de un compuesto seleccionado de entre danazol y las sales farmacéuticamente aceptables de danazol para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el 30 compuesto se administra por vía oral.

8. Cantidad inhibidora de la hiperpermeabilidad vascular de un compuesto seleccionado de entre danazol y las sales farmacéuticamente aceptables de danazol para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el animal es un ser humano.

9. Cantidad inhibidora de la hiperpermeabilidad vascular de un compuesto seleccionado de entre danazol y las sales farmacéuticamente aceptables de danazol para su uso según la reivindicación 8, en la que la cantidad inhibidora de la hiperpermeabilidad vascular es de 1 ng a 100 mg del compuesto al día, preferentemente de 1 mg a 100 mg del compuesto al día, y más preferentemente de 10 mg a 90 mg del compuesto al día.

10. Cantidad inhibidora de la hiperpermeabilidad vascular de un compuesto seleccionado de entre danazol y las sales farmacéuticamente aceptables de danazol para su uso según la reivindicación 9, en la que la cantidad inhibidora de la hiperpermeabilidad vascular es de 10 mg a 90 mg del compuesto al día.

11. Composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto seleccionado de entre danazol y las sales farmacéuticamente aceptables de danazol, para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.