Método para administrar bisfosfonatos.

Uso de ácido 1-hidroxi-2-(imidazol-1-il)etano-1, 1- difosfónico o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o cualquier hidrato del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de estados de erosión ósea acentuada de manera anormal,

en donde el ácido 1- hidroxi-2-(imidazol-1-il)-etano-1, 1-difosfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o cualquier hidrato del mismo se administra de forma intermitente y en donde el período entre administraciones es de al menos 6 meses aproximadamente.

Metodo para administrar bisfosfonatos Esta invención se refiere a bisfosfonatos, en particular el uso farmacéutico de bisfosfonatos en el tratamiento de estados de erosión ósea acentuada de manera anormal, tal como osteoporosis.

Los bisfosfonatos se emplean de forma amplia para inhibir la actividad de los osteoclastos en una variedad de enfermedades tanto benignas como malignas en donde aumenta la resorción ósea. De este modo, recientemente ha llegado ha disponerse de bisfosfonatos para el tratamiento a largo plazo de pacientes con Mieloma Múltiple (MM) . Dichos compuestos análogos de pirofosfatos no sólo reducen la aparición de eventos relacionados con el esqueleto, sino que también aportan a los pacientes un beneficio clínico y una supervivencia mejorada. Los bisfosfonatos son capaces de impedir la resorción ósea in vivo. La eficacia terapéutica de los bisfosfonatos ha sido demostrada en el tratamiento de la enfermedad ósea de Paget, hipercalcemia inducida por tumores y, más recientemente, metástasis ósea y mieloma múltiple (MM) (para mayor detalle véase Fleisch H 1977 Bisphosphonates clinical. In Bisphosphonates in Bone Disease. From the Laborator y to the Patient. Eds: The Parthenon Publishing Group, New York/London pp 68-163) . Los mecanismos mediante los cuales los bisfosfonatos inhiben la resorción ósea no se entienden todavía de forma clara y varían al parecer de acuerdo con los bisfosfonatos estudiados. Se ha demostrado que los bisfosfonatos se unen fuertemente a los cristales de hidroxiapatita del hueso, para reducir la erosión y resorción óseas, para disminuir los niveles de hidroxiprolina o fosfatasa alcalina en la sangre y, además, para inhibir tanto la inhibición como la activación de los osteoplastos.

Por otro lado, los bisfosfonatos han sido propuestos para emplearse en el tratamiento de la osteoporosis. Así, por ejemplo, como se describe en USP 4.812.304 (Procter & Gamble) , se ha propuesto un método para el tratamiento o prevención de la osteoporosis en seres humanos que comprende administrar, a un sujeto afectado con o que está en riesgo de osteoporosis, un compuesto activador de las células óseas y un polifosfonato inhibidor de la resorción ósea de acuerdo con un régimen consistente en uno o más ciclos, en donde cada ciclo consiste en: (a) un período de activación ósea de alrededor de 1 a 5 días durante el cual se administra a dicho sujeto una cantidad activadora de las células óseas de un compuesto activador de tales células; seguido por (b) un período de inhibición de la resorción ósea de alrededor de 10 a 20 días durante el cual se administra diariamente a dicho sujeto ácido etano-1hidroxi-1, 1-difosfónico o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad de alrededor de 0, 25 a 3, 3 mgP/kg/día; seguido por (c) un período de descanso de alrededor de 70 a 180 días durante el cual el sujeto no recibe compuesto activador de las células óseas ni polifosfato inhibidor de la resorción ósea.

Igualmente, por ejemplo, en USP 4.761.406 (Procter & Gamble) se propone un método para el tratamiento de la osteoporosis en seres humanos o animales inferiores afectados con o que están en riesgo de osteoporosis, que comprende administrar a dicho ser humano o dicho animal inferior una cantidad eficaz de un polifosfato inhibidor de la resorción ósea de acuerdo con el siguiente programa: (a) un período de alrededor de 1 a 90 días durante el cual se administra diariamente, en una cantidad limitada, dicho polifosfonato inhibidor de la resorción ósea, seguido por (b) un período de descanso de alrededor de 50 a 120 días, y (c) repetición de (a) y (b) dos o más veces, obteniéndose así un incremento neto de la masa ósea de dicho ser humano o dicho animal.

De manera sorprendente, la entidad solicitante ha comprobado que los bisfosfonatos, en particular los bisfosfonatos nitrogenados más potentes, se pueden emplear para la inhibición prolongada de la resorción ósea en las condiciones de una erosión ósea acentuada de manera anormal, a través de una administración intermitente, en donde los períodos entre las administraciones del bisfosfonato son más largos que aquellos considerados anteriormente como adecuados para conseguir un tratamiento satisfactorio. En particular y en contra de lo que cabría esperar, la entidad solicitante ha comprobado que pueden obtenerse resultados de tratamiento satisfactorios incluso cuando los intervalos de dosificación exceden en gran medida del ciclo de remodelación ósea natural.

La invención proporciona además el uso de ácido 1-hidroxi-2- (imidazol-1-il) etano-1, 1-difosfónico (ácido zoledrónico)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o cualquier hidrato del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de condiciones de erosión ósea acentuada de manera anormal, en donde el ácido 1-hidroxi-2- (imidazol-1-il) etano-1, 1-difosfónico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquier hidrato del mismo, se administra de forma intermitente y en donde el período entre las administraciones es de al menos 6 meses aproximadamente.

Los estados de una erosión ósea acentuada de manera anormal y que se pueden tratar de acuerdo con la presente invención incluyen: tratamiento de osteoporosis post-menopáusica, por ejemplo, para reducir el riesgo de fracturas osteoporóticas; prevención de osteoporosis post-menopáusica, por ejemplo, prevención de pérdida ósea postmenopáusica; tratamiento o prevención de osteoporosis masculina; tratamiento o prevención de osteoporosis inducida por corticosteroides y otras formas de pérdida ósea secundaria a o debida a medicación, por ejemplo, difenilhidantoina, terapia de sustitución de hormonal tiroidal; tratamiento o prevención de pérdida ósea asociada con la inmovilización y vuelos espaciales; tratamiento o prevención de pérdida ósea asociada con artritis reumatoide,

osteogenesis imperfecta, hipertiroidismo, anorexia nerviosa, transplante de órganos, aflojamiento de prótesis de articulaciones, y otros estados médicos. Por ejemplo, tales otros estados médicos pueden incluir el tratamiento o prevención de erosiones de huesos periarticulares en artritis reumatoide; tratamiento de osteoartritis, por ejemplo, prevención/tratamiento de osteosclerosis subcondral, quistes óseos subcondrales, formación de osteofitos, y de dolor osteoartrítico, por ejemplo, mediante la reducción de la presión intraósea; tratamiento o prevención de hipercalcemia derivada de una excesiva resorción ósea secundaria a hiperparatiroidismo, tirotoxicosis, sarcoidosis o hipervitaminosis D.

De este modo, en la presente descripción, los términos "tratamiento" o "tratar" se refieren tanto al tratamiento profiláctico o preventivo como al tratamiento curativo o modificador de la enfermedad, incluyendo el tratamiento de pacientes en riesgo de contraer la enfermedad o de los que se sospecha que han contraído la enfermedad, así como pacientes que están enfermos o han sido diagnosticados como padeciendo una enfermedad o estado médico. En modalidades particularmente preferidas, la invención se pueden emplear para el tratamiento profiláctico de la osteoporosis y enfermedades similares. Así, por ejemplo, el ácido zoledrónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o cualquier hidrato del mismo, se puede administrar a individuos en riesgo de desarrollar osteoporosis de un modo regular en intervalos de dosificación de al menos 6 meses aproximadamente, por ejemplo, el ácido zoledrónico se puede administrar de forma rutinaria a mujeres post-menopáusicas en intervalos de dosificación de una vez cada 6 meses o con menos frecuencia, por ejemplo, anualmente.

De acuerdo con la presente invención, el intervalo de dosificación del ácido zoledrónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o cualquier hidrato del mismo es de al menos 6 meses aproximadamente, por ejemplo, una vez cada 180 días, o con menos frecuencia, convenientemente una vez al año, o en cualquier intervalo comprendido, por ejemplo, entre una vez cada 7, 8, 9, 10 u 11 meses. Se pueden emplear intervalos de dosificación mayores de una vez por año, por ejemplo, alrededor de una vez cada 18 meses o alrededor de una vez cada 2 años, o incluso con menos frecuencia, por ejemplo, con una frecuencia de hasta una vez cada 3 años aproximadamente o menos frecuentemente.

El N-bisfosfonato sumamente preferido para utilizarse en la invención es el ácido 2- (imidazol-1-il) -1-hidroxietano-1, 1difosfónico (ácido zoledrónico) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Las sales farmacológicamente aceptables son con preferencia sales con bases, convenientemente sales metálicas derivadas de los grupos Ia, Ib, IIa y IIb... [Seguir leyendo]

1. Uso de ácido 1-hidroxi-2- (imidazol-1-il) etano-1, 1-difosfónico o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o cualquier hidrato del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de osteoporosis, en donde el ácido 1-hidroxi-2- (imidazol-1-il) -etano-1, 1-difosfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o cualquier

hidrato del mismo se administra de forma intravenosa e intermitente y en donde el período entre administraciones es de al menos 6 meses aproximadamente.

2. Uso según la reivindicación 1, en donde el período entre administraciones es de al menos una vez al año aproximadamente.

3. Uso según la reivindicación 1, para el tratamiento profiláctico de osteoporosis, en donde el período entre 10 administraciones es de aproximadamente una vez al año o menos frecuente.

4. Uso según la reivindicación 1, para el tratamiento profiláctico de osteoporosis, en donde el período entre administraciones es de aproximadamente una vez cada 18 meses, aproximadamente una vez cada 2 años o menos frecuente.

5. Uso de ácido 1-hidroxi-2- (imidazol-1-il) etano-1, 1-difosfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o cualquier hidrato del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de osteoporosis, en donde dicho medicamento está adaptado para administración intravenosa en una forma de dosificación unitaria que comprende de 1 hasta 10 mg aproximadamente de ácido 1-hidroxi-2- (imidazol-1-il) etano-1, 1-difosfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o cualquier hidrato del mismo, y en donde el período entre administraciones de bisfosfonato es de al menos 6 meses aproximadamente.

6. Uso según la reivindicación 5, en donde la forma de dosificación unitaria comprende de 1 hasta 5 mg aproximadamente y el período entre administraciones es de una vez cada 6 meses aproximadamente.

7. Uso según la reivindicación 5, en donde la forma de dosificación unitaria comprende de 2 hasta 10 mg aproximadamente y el período entre administraciones es de una vez al año aproximadamente.